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癫痫是神经内科重大疾病之一 ，发病率靠近1% ，中国有近1000万癫痫患者。其中 ，约三分之一的癫痫患者对现有药物均不敏感 ，被称为难治性癫痫。KCNQ钾通道包括KCNQ1 ~ KCNQ5五个亚型 ，其中KCNQ2是确证的癫痫治疗靶点。首个靶向KCNQ2通道的抗癫痫药物瑞替加滨（Retigabine ，RTG）于2011年上市 ，但保存严重的剂量相关的皮肤及视网膜色素沉积等毒副作用 ，其原研公司葛兰素史克（GSK）基于商业缘故原由于2017年将其自动撤市。高效但没有色素沉积等副作用是靶向KCNQ2抗癫痫药物研发的一个偏向 ，特殊随着抗抑郁等扩展顺应症研究效果披露 ，KCNQ2近年来备受关注。
派恩加滨（Pynegabine ，HN37）由中国科学院上海药物研究所自主研发 ，已推进至临床II期研究阶段 ，海内权益已转让。与瑞替加滨相比 ，派恩加滨的化学性子、活性、药代和清静性特征均显著优化 ，没有色素沉积危害 ，在包括难治性癫痫在内的多种动物模子上显示优异抗癫痫效应（图1）。临床I期试验证实其具有优异的清静和代谢特征。派恩加滨作为新一代靶向KCNQ通道的抗癫痫药物 ，有望为众多灾治性癫痫患者提供药物治疗新选择。
上海药物所高召兵课题组围绕与神经系统重大疾病有关的离子通道为中心 ，致力于推进离子通道新机制、新功效研究 ，发明新型离子通道 ，研发离子通道新药�？翁庾樵贙CNQ通道相关的抗癫痫/镇痛药物发明和机制研究中与相助者配合开展了系列研究事情：建设高通量筛选系统发明一系列KCNQ小分子激动剂（Mol Pharm. 2015; Acta Pharmacol Sin. 2016; JMC. 2020）；证实激活外周KCNQ通道可有用镇痛（Pain. 2015）；展现了KCNQ2通道小分子激动剂的亚型选择性直接受胞内信号通路调理 ，与细胞膜二磷酸磷脂酰肌醇（PIP2）水平直接相关（PNAS. 2013a）；团结分子模拟模拟 ，展现了PIP2增强KCNQ2电压敏感性动态调理机制 ，发明了新的PIP2 团结位点（PNAS. 2013b）；证实一个通道团结一个小分子激动剂即可实现药理学效应（Cell Res. 2016）；证实抗癫痫新药派恩加滨在自觉性癫痫爆发的点突变小鼠模子上具有较好的治疗效应 ，提醒KCNQ2通道激动剂类药物可能对KCNQ2突变致先天性癫痫有治疗效果（Neurobiol Dis. 2022）；接纳CRISPR/Cas9手艺修复KCNQ2通道单点突变 ，率先在动物体内水平实现遗传性癫痫的基因治疗（Acta Pharmacol Sin. 2023）。
派恩加滨作为新一代KCNQ2通道激动剂 ，明确其强效激动KCNQ2通道的分子作用机制对指导临床实验和KCNQ通道药物研发均有主要意义。为此 ，课题组团结浙江大学郭江涛教授开展相助研究。2023年10月19日 ，团结团队在Nature Communications 揭晓研究论文“Ligand activation mechanisms of human KCNQ2 channel” ，报道了人源KCNQ2- HN37和PIP2复合物的结构 ，展现了派恩加滨的分子作用机制。冷冻电镜结构显示1个KCNQ2亚基可团结2个HN37分子 ，批注1个KCNQ2通道最多可团结8个HN37分子；通过较量关闭态和开放态的KCNQ2的结构 ，并团结其它KCNQ2激动剂大麻二酚（CBD）等的团结模式 ，该论文对KCNQ2激动剂作用机制举行了较为周全的剖析。
差别于对 KCNQ2增强活性较弱的小分子激动剂RTG（KCNQ2-CaMRTG） ，1个KCNQ2亚基中仅团结1个RTG小分子；在KCNQ2-CaMHN37结构中 ，1个KCNQ2亚基团结2个HN37分子：HN37A和HN37B（图2a和b）。其中 ，HN37A团结于RTG团结口袋（图2c） ，批注它可能与RTG的激活机制相同；而HN37B团结在电压感受区（VSD）和孔道区（PD）的界面处（图2d）。团结口袋获电心理研究证实。团结更多结构和电心理研究 ，论文推测HN37B可能有稳固HN37A的作用 ，或可部分施展PIP2的功效。派恩加滨差别于瑞替加滨的两组团结位点 ，以及本研究展现的与PIP2潜在的相互作用 ，可能是其强效激动活性的分子基础。
浙江大学基础医学院博士生马德敏和李潇潇、上海药物所郑月明副研究员和周晓宇博士为论文的配合第一作者。浙江大学基础医学院郭江涛教授和上海药物所高召兵研究员为配合通讯作者。该事情还获得派恩加滨配合发明人上海药物所南发俊研究员, 浙江大学医学院杨巍教授、苏楠楠教授、赵国华教授、方嘉佳教授和澳门科技大学侯盼盼助理教授的鼎力大举支持；电镜数据网络事情获得浙江大学冷冻电镜中心的鼎力大举支持。本研究受国家自然科学基金、浙江省自然科学基金、国家优异青年科学基金、国家科技立异2030重大妄想和中国科学院青年立异增进会、国家重点研发妄想等项目的资助。
原文链接：https://doi.org/10.1038/s41467-023-42416-x
图1. 抗癫痫候选新药派恩加滨（Pynegabine ，HN37）
图2. 团结HN37的KCNQ2-CaM结构（KCNQ2-CaMHN37）
(供稿部分：高召兵课题组)
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