更新时间：2019-02-11, 泉源：国家实验动物专家委员会简报 2019年第9期2259
编者：1988年《实验动物治理条例》宣布实验 ，在实验动物事情规范化、法制化治理 ，包管实验动物和动物实验的质量 ，推动我国科技生长和民生包管等方面施展了主要作用。特殊是在实验动物资源标准化、新品种/品系开发和动物模子创造方面 ，取得了令人瞩目的效果。
资源增量是实验动物科技生长的焦点使命 ，是实验动物对生命科学研究提供支持和效劳的基础和包管。自上世纪80年月以来 ，我国老一辈实验动物科学家苦心孤诣 ，在实验动物资源研发事情中取得的多项开立异效果。为此 ，借“科技资讯”之窗 ，先容我国实验动物科技事情者所作的事情及取得的应用效果。
非人灵长类实验动物种质资源与应用展望
古文鹏 代解杰*
中国医学科学院/北京协和医学院医学生物学研究所 ，云南省重大熏染病疫苗研发重点实验室
非人灵长类实验动物是人类的近亲 ，与人类的遗传物质相似性约为75%-98.5% ，在神经系统、组织结构、心理和代谢功效等方面的生物学特征同人类相似 ，具有高级视觉系统。使用非人灵长类动物建设的疾病动物模子 ，因其疾病生长历程、临床症状、发病机制与人类具有相似性 ，已成为解决人类康健与疾病问题的基础研究和应用研究的理想动物模子 ，其作为主要的科技支持条件 ，在人类疾病的发病机理、诊断、治疗、预防、生物医药和生物制品的生产与质量评价 ，在引领和支持生命科学研究、生物手艺立异和医药工业生长中施展着不可或缺的主要作用。
一、非人灵长类实验动物种质资源
（一）资源现状
全天下现在有16科74属423种658种/亚种的非人灵长类动物 ，遍布于全球92个国家和地区 ，主要漫衍在巴西、马达加斯加、印度尼西亚、刚果、中国、秘鲁、喀麦隆、坦桑尼亚、哥伦比亚、马来西亚、印度等地。国际上很早就对非人灵长类动物很是重视 ，美国、德国、日本、新西兰、韩国、泰国和印度等国家 ，均建设了供生命科学和医学研究用的非人灵长类饲养基地或研究中心 ，总数达70余个[1]。现在 ，东南亚国家也迅速建设起了几个大型的非人灵长类实验动物养殖中心。
中国非人灵长类动物现在有4科8属24种共45亚种 ，约为天下非人灵长类物种的10% ，是天下上少数几个灵长类动物漫衍十分富厚的国家之一[2]。随着生命科学研究以及转化医学的快速生长 ，非人灵长类动物的饲养滋生获得了迅速地生长。现在 ，我国20多个省、市的非人灵长类动物养殖基地达40余个 ，人工养殖存栏数抵达约30万只（食蟹猴约26万只 ，猕猴约3万只 ，平顶猴500余只 ，藏酋猴400余只 ，非洲绿猴约200只 ，通俗狨猴约200只） ，中国的非人灵长类实验动物资源已抵达数目最多和规模最大 ，跻身成为天下非人灵长类实验动物第一大供应国[3]。凭证我国差别区域来划分非人灵长类实验动物种质资源 ，大致可以分为以下片区：华东、华北、华中、华南和西南 ，其中非人灵长类实验动物的资源生涯与使用的相关机构主要漫衍于我国的华东、华北、华南、华中和西南等区域 ，例如：北京市、上海市、云南省、广东省、四川省、广西壮族自治区、海南省、江苏省、福建省、河南省和湖北省。我国猕猴资源基田主要漫衍在四川3个、云南4个、广东5个、北京4个、江苏2个、广西1个、河南1个、浙江1个和福建1个 ；食蟹猴资源基田主要漫衍在广东5个、广西9个、云南3个、海南3个和北京3个 ；藏酋猴资源基田主要漫衍在四川1个 ；平顶猴资源基地漫衍在云南2个 ；红面猴资源基地漫衍在云南1个、北京1个和四川1个 ；非洲绿猴资源基地漫衍在北京1个 ；通俗狨猴资源基地漫衍在江苏1个和天津1个。上述片区的非人灵长类实验动物相关机构具有富厚的实验动物资源 ，资源基地拥有优异的硬件和软件条件。
迄今为止 ，我国有10家机构通过了美国AAALAC认证 ，2家机构通过国家CNS认证 ，6家企业通过了ISO9001质量系统认证 ，3家企业通过ISO14001质量系统认证 ，37家机构获得了灵长类实验动物生产允许证 ，灵长类实验动物使用允许证凌驾50余家。
（二）国家支持
自1982年以来 ，国家科技部、国家发改委、财务部、卫生部、中国科学院、中国医学科学院和地方省市政府部分 ，以科技平台建设、科技支持妄想和其它项目等形式支持非人灵长类实验动物资源建设 ，先后建设了“云南灵长类实验动物中心”（国家科委） ，“天下医学灵长类研究中心”（卫生部） ，“昆明灵长类研究中心”（中科院） ，“国家昆明高品级生物清静灵长类动物实验中心”（国家发改委） ，“生物医学动物模子国家地方团结工程研究中心”（国家发改委） ，“国家灵长类种质资源分中心”（科技部） ，“人类重大疾病灵长类动物模子资源平台建设”、“灵长类动物人类重大疾病模子的研究与树模”（国家科技支持妄想项目） ，“云南中科灵长类生物医学重点实验室”（国家发改委和云南省科技厅） ，“人类重大疾病动物模子研究”（“973”项目） ，“国家级灵长类实验动物检测重点实验室”（国家质检总局）等。通过政府的鼎力大举支持 ，我国非人灵长类实验动物从资源生涯、设施条件、实验动物标准化、重大基础理论研究、和灵长类动物基因编辑手艺和人类疾病动物模子创造取得了突飞猛进的希望 ，其中 ，食蟹猴和猕猴的资源和饲养滋生与治理水平处于国际领先 ，体细胞克隆和基因编辑灵长类动物模子研究天下领先 ，病原体检测手艺及质量控制水平抵达或靠近国际先进。为开展的生命科学科基础研究、人类重大疾病动物模子建设、药物或疫苗有用性及清静性评价等领域的研究提供了主要支持。
二、非人灵长类实验动物的应用
由于进化上非人灵长类动物与人具有高度同源性 ，以是 ，相比其它实验动物 ，非人灵长类动物具有解决人类疾病发病机理、疾病防治、药物有用性和清静性评价的奇异优势。非人灵长类动物作为人的取代者 ，已经应用于抑郁症、阿尔茨海默症、肿瘤、代谢性疾病、艾滋病、肝炎、结核、疟疾和埃博拉等人类重大疾病研究领域 ，这些研究对展现人类重大疾病的致病机制、机理和防治具有重大意义。
1.毒理学研究：美国、欧盟和日本等蓬勃国家在新药研发历程中都明确划定了通常二类以上新药 ，在进入人体临床研究前必需使用非人灵长类动物举行临床前研究。例如 ，仅英国2005一年就接纳磷七达87%的非人灵长类动物用于医药行业的药物研发历程 ，这些实验动物主要是应用于药物的毒性和清静性评价 ，也有一些被用于药物的早期研究和开发等历程。
2.熏染性疾�。悍侨肆槌だ喽锟杀挥米鱏ARS病毒（严重急性呼吸系统综合征）和登革热病毒熏染的病原学、血清学和临床免疫应答相关研究 ，也可被用作多种熏染性疾病病原 ，例如：病毒性腹泻、手足口、流感、疱疹性疾病、病毒性肝炎和艾滋�。ˋIDS）的动物模子。其中 ，猕猴不但是肺炎双球菌、野兔热、链球菌、葡萄球菌、立克次体、鼠伤寒沙门菌等细菌性疾病的理想动物模子 ，也是弓形体、阿米巴脑膜炎、疟疾、丝虫病等寄生虫的理想实验动物模子[4]。其中 ，AIDS非人灵长类动物模子已经成为举行艾滋病毒（HIV）相关研究的一个有力工具。在抗HIV药物非临床药效学相关研究中 ，这一模子提供了最靠近药物真实疗效的参考系统[5, 6]。
3.神经科学研究：除了熏染性疾病研究外 ，非人灵长类最大的优势在于研究人类高级脑功效。现在 ，通过研究非人灵长类动物获得的关于基础神经科学方面的发明包括以下几个方面：确定了盲视的看法 ；皮质放大因子的看法 ；皮质基底神经环节的作用 ；额前叶的存储和执行功效 ；内侧颞叶和额叶在恒久影象中的相互作用等。在临床神经科学研究应用中 ，现在已经使用非人灵长类开展的研究有对帕金森氏病、脑卒中、抑郁症和阿尔茨海默症等神经系统疾病的病理、心理学的熟悉和临床治疗[7]。其中以阿尔茨海默症模子为例 ，非人灵长类动物模子较啮齿类动物能更好地模拟疾病的病理转变 ，其神经生物学特征与人类很是相似 ，凭证实验设计 ，非人灵长类动物经由训练后可用于完成特定的与影象相关的使命 ，用于评价其认知能力和情绪行为等的转变 ，因而被以为是研究该疾病的最理想的动物模子。研究职员接纳猕猴作为工具 ，在神经功效及病理上均模拟出阿尔茨海默症所有要害症状 ，这一效果给阿尔茨海默症的防治提供了新的角度和要领 ，同时也是海内、外第一个具有所有阿尔茨海默症焦点症状的猕猴模子。近年来快速高效的基因靶向手艺一直推陈出新 ，涌现出一系列能够在受精卵水平的基因敲除的系统 ，例如：TALEN和CRISPR/Cas9等要领 ，使猕猴的基因准确编辑成为可能。在这一主要前体下 ，通过亲近相助 ，我国科学家团队现在已乐成将这两项手艺首次应用到猕猴身上[8, 9]。2014年 ，海内两个研究团队在天下上首先构建了神经发育性疾病瑞特综合症的相关基因MECP2基因敲除食蟹猴 ，为进一步研究其神经机理提供了主要的动物模子。2015年 ，另外一个研究团队使用CRISPR/Cas9基因编辑要领构建了杜氏肌营养不良DMD基因突变的非人灵长类动物模子 ，为进一步研究DMD基因突变的要领提供了基础。别的 ，该团队还应用慢病毒转基因要领构建了帕金森病转基因非人灵长类模子。2016年1月Nature期刊刊登了“MECP2转基因猴的类自闭症行为表征与种系转达”的研究论文 ，该研究由中科院上海生命科学院神经科学研究团队完成。研究通过构建了携带人类自闭症基因MECP2的转基因猕猴模子及对转基因猴举行遗传和行为学研究 ，发明MECP2转基因猕猴体现与人类类似的自闭症刻板行为与社交障碍等行为。该研究是天下首个自闭症的非人灵长类模子 ，为深入研究自闭症的发病机理与探索可能的治疗要领提供了可能性[10-13]。另外 ，非人灵长类动物对筛选治疗晚年痴呆药也起着至关主要的作用。猕猴是现在该病研究中使用最普遍的非人灵长类实验动物 ，另外猩猩、黑猩猩、狐猴和松鼠猴等也是研究晚年痴呆症较量理想的实验动物[14]。病理学研究效果显示 ，脑内的多巴胺能神经元的大宗殒命是帕金森病的发病缘故原由之一。MPTP则是一种能特异高效杀死灵长类脑内多巴胺能神经元的化合物。通过将MPTP的代谢产品MPP+注射到猕猴侧脑室和单侧黑质中 ，使药物作用的规模局限于中枢神经系统 ，海内团队在天下上首次战胜了经典MPTP诱导模子康健状态差、个体差别大、以及症状停药后恢复的三大缺陷 ，建设了具有优异适用价值新型猕猴帕金森病急性和慢性两种模子[15, 16]。
别的 ，非人灵长类实验动物也被普遍应用于抑郁症模子以及一些脑高级认知功效的研究当中。非人灵长类动物的大脑结构与人类相似 ，具备高级脑功效 ，可以被训练完成特定类型的测试使命以及情绪反应和认知能力的评价等研究领域 ，这一优势是啮齿动物不可替换的。非人灵长类动物具有高级、重大的认知历程及情绪表达 ，且同样在社会群体中生涯 ，这与人类极其相似 ；非人灵长类动物的睡眠节律与人类相似 ，在夜间具有稳固的睡眠 ，具有显着的昼行性习性 ，这可以填补啮齿动物的缺乏 ，因而非人灵长类具有更大的优势。现在已经有报道以猕猴为模子研究人类脑高级认知功效的相关研究[17-22]。
4.生殖生物学研究：旧大陆猴作为人类生殖研究的模子已经有较长的历史 ，其中一些种类 ，如猕猴、狒狒和食蟹猴至今仍是生殖生物学研究中常用的主要非人灵长类实验动物[14]。近年来应用新大陆猴作为实验动物举行人类生殖研究的动物模子生长较快 ，新大陆猴作为生殖生物学的模子主要目的是为相识决在人类或啮齿类无法解答的问题 ，有关研究包括：配子成熟和受精、着床前胚胎的发育、着床前后的胚胎发育、下丘脑和垂体、黄体调理、妊娠的内渗透和胎儿的发育、出生和哺乳、胚胎-母体间的交流、新生儿殒命、新的抗生育药物的检测、出生缺陷、早产等领域。
5.基因修饰猴的研究：基因修饰猴模子在生命科学研究中施展着极其主要的作用。随着转基因手艺和基因编辑手艺的生长 ，研究职员已经乐成地对非人灵长类的基因组举行修饰 ，获得外源基因过表达的转基因猴和目的基因定点切割的基因编辑猴[23]。现在 ，慢病毒载体和分子靶向核酸酶（ZFN、TALEN及CRISPR/Cas9等）是非人灵长类基因修饰模子建构中最常用的两种要领。可是 ，使用这两种要领获得的首次建模动物（F0代）有可能是嵌合体 ，这导致研究职员很难在F0代获得基因型和表型一致的动物模子 ，严重限制了基因修饰恒河猴和食蟹猴模子的推广和应用。而体细胞核移植、单倍体干细胞及生殖干细胞介导的转基因获得的首建动物没有嵌合体征象保存 ，但现在这些要领在非人灵长类动物中都还没有获得乐成�Ｋ剂康椒侨肆槌だ喽锏奶氐� ，这些要领的应用研究很有可能成为非人灵长类基因修饰模子建构手艺的一个主要偏向。因此 ，基因修饰猴其作为真正的动物模子用于科学研究仍有较长的路要走。
6.体细胞克隆猴的降生：2017天下上首例体细胞克隆猴“中中”和“华华”由中科院神经科学研究所/脑科学与智能手艺卓越立异中心孙强和刘真团队率先获得乐成。体细胞克隆猴的乐成 ，为非人灵长类基因编辑操作提供更为便当和精准的手艺手段 ，使得非人灵长类可能成为普遍应用的动物模子 ，进而推动灵长类生殖发育、生物医学、以及脑认知科学和脑疾病机理等研究的快速生长。
三、非人灵长类实验动物的未来展望
虽然我国非人灵长类实验动物的生长取得了重大的成绩 ，但与天下蓬勃国家相比 ，我国非人灵长类实验动物行业生长水平还较量低 ，影响行业可一连生长的挑战依然严肃 ，主要体现在：一是非人灵长类动物种类简单 ，仅有恒河猴和食蟹猴用于科学研究 ，而平顶猴、红面猴、藏酋猴、通俗狨猴等还处于饲养滋生种群的建设 ；二是动物� ；ぶ饕宥晕夜侨肆槌だ嗍笛槎锕ひ瞪ひ苍斐裳现赜跋� ；三是非人灵长类实验动物的质量标准化水平不高 ，质量检测手艺和特异性诊断试剂未几 ；四是动物福利研究刚刚起步 ，科研手艺和水平与蓬勃国家还保存很大差别 ，获得高品质的非人灵长类动物较难题 ，导致非人灵长类动物的科研附加值较低。
面临非人灵长类实验动物的机缘和挑战 ，对我国非人灵长类资源生涯与使用的展望与战略建议：
1、应增强非人灵长类动物资源建设 ，提升资源的富厚度与使用度
国家应制订相关的指导和帮助政策 ，合理结构 ，通过国家、地方和肩负单位的资金整合 ，加大引进或培育狨猴、松鼠猴、平顶猴和藏酋猴等多品种有特色的非人灵长类动物种类 ，富厚我国非人灵长类动物资源品种 ，建设包括猕猴、食蟹猴、平顶猴、藏酋猴和狨猴等品种的多个国家级灵长类动物种质资源中心 ，增强我国非人灵长类动物资源的科技战略储备能力 ，实现灵长类动物的生产、供应与共享。
2、应增强非人灵长类检测新手艺研发 ，提升我国实验灵长类的质量
国家应加大对灵长类动物质量检测手艺、诊断试剂研发经费的投入及出台相关的帮助政策 ，整合和组织海内优势研究团队 ，起劲开展非人灵长类动物质量相关的检测新手艺、新要领的研究 ，有用应用于临床 ，研发国产化的诊断试剂 ，提升我国对灵长类动物质量控制的科技水平 ，包管我国灵长类动物的国际出口、国家重大科技项目实验、GLP研究中心和生物医药研发有富足的高质量动物资源供应。
3、增强非人灵长类动物实验手艺平台建设 ，提升自主立异和国际竞争能力
非人灵长类动物作为人的替身 ，在开展神经性疾病、肿瘤、代谢性疾病、艾滋病、肝炎、结核、疟疾和埃博拉等重大熏染病方面的研究 ，对展现人类重大疾病的致病机制、机理和防治具有重大意义 ，是其它实验动物无法取代的。因此 ，使用分子生物学、胚胎工程学、基因组学、卵白质组学、发育生物学、组织病理学、影像学和转基因等手艺 ，增强非人灵长类动物手艺平台建设 ，如 ，建设基因工程修饰的人类疾病灵长类动物模子手艺平台、高品级生物清静灵长类动物实验手艺平台、晚年痴呆症和帕金森氏症等神经退行性疾病研究手艺平台、肿瘤与糖尿病等慢性疾病手艺平台等等 ，形成一批具有自主立异和国际先进水平的研究基地或机构 ，磨炼和作育一批基础研究与应用相团结的从事灵长类动物研究的人才步队或立异团队 ，增强与外洋CRO组织手艺相助 ，吸引外洋科研机构和生物医药研发企业到我国开展非人灵长类动物实验和科学研究 ，不但可以使我国灵长类动物资源提高科技附加值 ，并且可以大大提升我国的自主立异能力 ，增强国际竞争力。
4、增强政策规则的制订和法制化治理 ，增进我国灵长类动物行业的乐成转型
增强政策指导 ，起劲帮助非人灵长类实验动物工业康健有序生长。相关治理部分要加大对非人灵长类实验动物行业的监视治理 ，加速建设行业准入机制 ，尤其是在发放实验动物生产允许证、驯养滋生允许证以及制订实验动物出口限额时 ，要充分思量企业养殖规模、是否有签署出口销售条约、历史销售业绩以及是否建设质量认证系统等因素 ，同时 ，还要充分验展行业协会的自我治理、自我监视作用 ，增强行业自律 ，阻止无序竞争 ，严酷遵照动物福利及行业规范治理的有关执法、规则和规章 ，不要为了片面追求经济效益造成不良的国际影响。切实增强产学研团结 ，起劲推动养研一体化。转变生长方法 ，突破纯粹卖资源的原始工业状态 ，把实验动物和动物实验团结起来 ，通过团结开发、优势互补、利益共享、危害共担的相助方法 ，向外提供养研合一的整体效劳 ，切实推动我国灵长类养殖行业的转型升级。加速建设笼罩天下的灵长类实验动物质量检测与包管系统 ，增强遗传、微生物和寄生虫等检测焦点手艺的研发 ，建设规范通用的检测手艺 ，并形成与国际接轨的行业标准。
综上 ，非人灵长类实验动物已成为人类最理想的取代者 ，作为主要的研究、实验工具 ，普遍应用于科研、医学、国防以及药物的非临床试验、清静性评估等诸多方面 ，为人类的康健和生命科学的生长做出了重大的孝顺。展望未来 ，非人灵长类实验动物的研究将大大增进生命科学领域的生长或突破 ，例如人类疾病模子、神经科学、基因组学和进化生物学、药物开发、干细胞、以及治疗性克隆研究等。非人灵长类实验动物资源是推动生命科学生长、攻克人类重大疾病、包管生命康健的主要战略资源 ，在引领和支持生命科学研究、生物手艺立异和生物医药工业生长中施展着不可或缺的主要作用。
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