编者：资源增量是实验动物科技生长的焦点使命，是实验动物对生命科学研究提供支持和效劳的基础和保 障 。自上世纪 80 年月以来，我国老一辈实验动物科学家苦心孤诣，在实验动物资源研发事情中取得的多项开立异效果 。
1988年《实验动物治理条例》宣布实验，在实验动物事情规范化、法制化治理，包管实验动物和动物实验的质量，推动我国科技生长和民生包管等方面施展了主要作用 。特殊是在实验动物资源标准化、新品种/品 系开发和动物模子创造方面，取得了令人瞩目的效果 。
为此，借“科技资讯”之窗，陆续推出我国实验动物专家在此领域所作的事情及取得的应用效果 。
斑马鱼在药物研发中的应用现状与展望
张勇
一、斑马鱼的生物学特征及优势
斑马鱼是一种原产于南亚地区的小型热带淡水鱼，成鱼体长只有 3 厘米左右 。斑马鱼发育速率快，受精后3 天左右主要组织器官发育已经完成，5 天左右启齿进食，约 3 个月抵达性成熟，寿命可达 2 年以上[1] 。斑马鱼是体外受精发育并且胚体透明，组织器官的发育和转变、血流、心跳等都可以在显微镜下直接举行视察 。
跟哺乳动物相比，斑马鱼具有饲养密度高（100 ㎡可养殖 2-3 万尾成年斑马鱼、养殖本钱低（小鼠的 1/10）、实验通量高（可在 96 孔板中举行高通量剖析）、所需要的样品量少（100mg 以内）、便于活体视察透明、实验周期短（大部分实验 5 天以内可以完成）、滋生能力强（每队亲本一次可滋生 200 枚左右胚胎）[2] 。斑马鱼也更切合动物福利�；さ囊� 。欧盟 2003 年公布执法，要求从 2013 年起在欧盟榨取开展化妆品动物实验[3]，而在 2010 年欧盟公布的执法中明确指出，关于可以自由进食之前的斑马鱼（受精后 5 天以内）胚胎和幼鱼的使用不受欧盟有关动物实验禁令的限制[4] 。
别的，不少低毒中药或保健食物因哺乳动物胃容量的限制，给样剂量有限，经常在在实验周期内难以发明受试样品的功效或毒性 。斑马鱼实验通常是将药物直接消融到养鱼水中，斑马鱼可以一连从养鱼水中摄取药物， 从而能够在较短时间内视察到受试样品无法在哺乳动物上视察到功效或毒性 。现在，在中药、自然药物、保健食物以及功效性食物的研究开发当中，斑马鱼的使用越来月普遍 。
二、国际上斑马鱼的应用现状与生长趋势
斑马鱼作为一种脊椎类模式动物在二十世纪九十年月最先进入新药研发领域，现已在西欧国家普遍应用于 人类疾病模子研究、新药筛选、药物毒性与清静性评价，应用领域笼罩了肿瘤、心脑血管疾病、神经系统疾病、代谢系统疾病以及抗炎与免疫系统疾病等险些所有的人类疾病领域[2, 5-8] 。
肿瘤领域 。众多的研究效果批注斑马鱼模子在癌症发病机理研究和抗癌药筛选方面具有自身奇异的优势10],Stoletov等人用斑马鱼研究清晰地展现了肿瘤细胞通过血管向远端转移的机制[11] 。斑马鱼模子现在已被普遍[9]应用于筛选抑制血管形成的靶向抗癌药[12,13]，斑马鱼人类肿瘤移植模子也被大宗用于抗肿瘤药物功效评价心血管疾病领域 。研究发明，斑马鱼心脏功效和心电图与人的高度相似性，斑马鱼模子在筛选和评价心律不齐药物方面的效果具有很好的特异性和可靠性[16-18] 。斑马鱼在研究心衰和筛选治疗心衰药物方面同样具有很大的价值[19]，笔者所在的研究团队划分用特非那定[20]和维拉帕米[21]建设了两种差别机制的斑马鱼心衰模子，并且评价了芪苈强心胶囊、参麦注射液、厄贝沙坦、沙库巴曲缬沙坦钠片（LCZ696)等八种已上市心衰治疗药物， 发明斑马鱼实验效果与临床效果具有很好的一致性 。斑马鱼也被普遍用于血栓形成研究以及抗血栓药物筛选23]，通过苯肼诱发的红细胞损伤性血栓模子和通过花生四烯酸诱发的血小板群集性血栓模子在已上市的抗血栓中药和化药的药效评价中都体现出了很好的相关性[24-26] 。
神经系统疾病领域 。斑马鱼很早就被用于癫痫研究和抗癫痫药物筛选[27-29]，用斑马鱼癫痫模子对已上市的13 种抗癫痫举行的药效评价实验发明，除了扑米酮之外，其它 12 种药物在斑马鱼模子上都有显着的抗癫痫作用[27] 。别的，斑马鱼在阿尔兹海默症领域也有较多的研究，包括对乙酰胆碱系统、Tau卵白磷酸化以及β淀粉样卵白对斑马鱼脑部神经和行为学的影响[30-33]，也用斑马鱼阿尔兹海默症模子举行了药物筛选和评价研究[34] 。 斑马鱼也用于神经生长与�；35-37]、帕金森症[38]、多发性硬化[39]以及焦虑和认知障碍研究[40] 。
代谢性疾病领域 。研究发明斑马鱼对血糖的调控机制与哺乳动物相似[41]，已上市的几种Ⅱ型糖尿病治疗药物都能显著降低斑马鱼高模子的血糖[42] 。同时，斑马鱼也被用于研究胰腺 β 细胞再生的机制并用于筛选增进胰腺β细胞再生的化合物[43] 。斑马鱼在脂肪代谢方面的研究比糖代谢方面的研究更多[44]，斑马鱼被用于研究增进体内脂肪代谢进而开发减肥药物的研究[45]、用于筛选食物脂肪吸收抑制剂[46]、用于筛选和评价能够降低体内胆固醇水平的药物[47,48].
毒性评价方面 。斑马鱼模子可以快捷、高效、直观地评价药物的心血管毒性、肝脏毒性、发育毒性、肾毒性和神经毒性等多个主要组织和器官毒性 。斑马鱼对药物心血管毒性的展望准确性可以高达95%以上[16, 50, 51]，对药物肝毒性的展望准确性可以抵达 85%左右[52-54]，对发育毒性的展望准确性可以抵达 80%以上[55, 56] 。已有的 大部分斑马鱼药物毒性与清静性评价模子的展望准确率已抵达了“优异” （good）（75-85%）或优异（excellent）（85%）的水平[57] 。斑马鱼药物毒性评价手艺的应用完善了整个临床前药物毒性与清静性评价体 系，可以加速临床前毒性评价的速率，降低临床前毒性评价的用度，提高新药研发乐成率 。
斑马鱼高通量、自动化药物筛选也在一直立异和生长，无论是斑马鱼高通量病理切片要领的研究[58]、行为学自动剖析装备的开发[59]、自动化照相装备的刷新[60]，照旧基于斑马鱼体内荧光报告卵白信号的自动化剖析装备的开发[61]，都将极大地推动斑马鱼模子在药物筛选与研发阶段的更普遍应用 。
2009 年欧洲的一家斑马鱼药物筛选手艺效劳公司 Biobide（www.biobide.es）获得了美国食物与药品治理局（FDA）和欧洲药品评估局（EMEA）的 GLP 认证，标记着斑马鱼药物毒理学与清静性评价模子已经获得了西欧国家政府的正式认可 。美国 FDA 也在其官网上刊文先容斑马鱼在药物清静性评价方面的起劲作用和价值（https://www.fda.gov/forconsumers/consumerupdates/ucm343940） 。
三、斑马鱼手艺在我国药物研发中的应用现状
斑马鱼在我国用于药物研发的时间相对较晚，或许最先于 2006 年前后，并且主要是以对中药材为主的自然药物活性因素的研究为主 。这主要跟我国药物研发的现状和特色有关，由于我们化药研提倡步较晚，我国的 绝大部分解药企业没有自己的药物筛选候选化合物库，而外洋大型医药企业通常拥有多达上百万小分子化合物库，这决议了我国化药研发领域对斑马鱼模子需求相对较少 。
包括中医在内的民族药在我国有几千年的使用历史，积累和形成了包括中医理论、藏医理论在内的大宗名贵的自然药用资源使用履历和理论，这为我们用斑马鱼举行自然药用资源提供了得天独厚的时机 。跟外洋科学 家通常是以从自然药物资源中剖析单体活性因素为目的差别，我国的自然药用资源开发在中医理论的指导下，越发注重多种功效因素的协同作用，而基于生物整体反应的功效评价正是斑马鱼的突出优势 。
早期，我国药物研发领域的科研事情者对斑马鱼的使用主要集中在自然产品的毒性和清静性评价领域，并且所做的事情相对较量简朴，以简朴的殒命率视察、心脏毒性、显着的形态学视察以及病理视察为主，研究效果主要揭晓在海内期刊[62-65] 。2010 年前后，有一些海内的科研团队最先用斑马鱼举行发育毒性和神经毒性谁人的研究，效果也在外洋期刊揭晓[66,67] 。同时，也最先有科研团队最先将斑马鱼应用于功效评价，早期的功效评价以抗血管形成活性为主[68-71] 。从 2012 年之后，海内用斑马鱼举行药物研发的团队显着增多，并且更多的研究偏向集中在了功效评价和活性物质筛选上，功效评价的规模也从抗血管形成扩展到了促血管形成[71,72]、抗炎[73,74]、抗骨质松散[75]、行为学研究[76]、抗血栓[77] 以及中药代谢研究[78]等领域 。别的，斑马鱼在中药生物学质量控制要领方面也已经举行了一些有益的探索[36,79] 。
随着国家“重大新药创造”科技重大专项资助项目从十二五最先对斑马鱼药物研究手艺举行资助以来，国 内有越来越多的单位最先筹建斑马鱼药物研发实验室，特殊是在中药和自然药物研发领域 。“重大新药创造”专项的支持关于推动斑马鱼在我国药物研发领域的应用起到了很是主要的作用，专项支持不但给更多单位筹建 斑马鱼实验室提供了经费支持，也从国家层面推动了斑马鱼药物研发手艺在海内的认可、接受与应用 。海内已经涌现出了像杭州环特生物科技股份有限公司、山东省医学科学院、广东省人类疾病斑马鱼模子与新药筛选重点实验室等一批在海内外具有一定学术影响力和工业效劳能力的斑马鱼手艺平台 。现在，我国已经有多个立异 药物项目将斑马鱼数据用于中国新药临床试验申报，并已有 2 个项目获得了临床批件 。
四、展望
现在，国际上化学药物开发已经逐步并可能完全转向基于靶向设计的药物研发思绪，斑马鱼在化学药物研发的应用预计不会泛起很是大的增添；随着斑马鱼毒性替换模子的深入推广和应用，斑马鱼在化学药物早期清静性评价中使用应该会有所增添 。
从恒久来看，多组分、多靶点的多组分药物开发会成为一个趋势，这里既包括人为选择化学单体药物举行组合，也包括从自然药物筛选、发明多组分活性因素 。而关于多组分药物而言，体外筛选的效果展望性有限，哺乳动物的时间和用度本钱太高，斑马鱼模子能够施展更着述用 。
别的，随着国家对中医药工业的重视，中医药行业提升自身水平，增强对中药产品质量控制正在逐步成为业内共识 。而现在基于化学因素检测的质量控制系统并不可完全反应出中药产品的质量优劣与稳固性，生物活性测定要领具有整体可控、药效相关等手艺优势，作为切合中医药特点的适用质量控制要领已成为中药质量控制和评价的主要生长偏向之一，《中国药典》2020年版体例纲要指出：“重点开展基于中医临床疗效的生物效价和测定要领研究，探索建设以形态、显微、化学因素和生物效应相团结的能整体体现中药疗效的标准系统” 。
思量到中药因素的多样性和作用机制的重大性，体外生物学实验效果的可靠性有限，而哺乳动物实验并不适适用于大批次的通例检测，信托斑马鱼在中药质量控制系统中能够有自己用武之地 。
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