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肿瘤坏死因子α（TNF/TNF-α）是TNF超家族的促炎细胞因子 ，主要由活化的巨噬细胞/单核细胞在急性炎症时代爆发 ，约占体内TNF总活性的70%～95%[1]。通过与差别受体团结 ，TNF-α加入正常炎症反应和免疫反应 ，调理细胞增殖、代谢激活、炎症反应和细胞殒命等多种生物历程。TNF-α表达失调是类风湿性枢纽炎（RA）、炎症性肠�。↖BD）和银屑�。≒S）等自身免疫性疾病 ，以及胰岛素对抗、多囊肾病和癌症等多种疾病病理生长的要害因素和主要的干预靶点[2]。
图1 TNF及其受体下游的信号转达模式和生物活性[2] 
TNF-α在自身免疫性疾病施展主要作用 作为内源性热原 ，TNF-α能够诱导发热、细胞凋亡、恶病质和炎症 ，抑制肿瘤爆发和病毒复制 ，并通过爆发IL-1和IL-6的细胞对败血症作出反应。TNF-α太过爆发或信号传导失调会通过增进炎症、诱导骨侵蚀和枢纽损伤以及加剧组织损伤等方法导致自身免疫性疾病[2-3]。因此 ，TNF-α抑制剂是多种自身免疫疾病的首选治疗药物[4]。艾伯维的TNF-α抑制剂修美乐（阿达木单抗）自上市以来全球累计销售额凌驾2000亿美元 ，只管面临多方围剿 ，但TNF-α抑制剂市场仍未抵达巅峰。据调研机构Precedence Research展望 ，2023年全球TNF-α抑制剂市场规模为420.7亿美元 ，预计到2033年将抵达506.3亿美元 ，全球自身免疫性疾病发病率的上升将推动对TNF-α抑制剂药物的一连需求[5]。 图2 2024年至2033年TNF-α抑制剂药物的市场规模与增添展望[5] 
DBA/1小鼠是自身免疫性疾病研究的主要模子 DBA/1小鼠是一种常见的近交系品系 ，普遍用于枢纽炎诱导造模、神经生物学、动脉粥样硬化、自身免疫性肾炎和乳腺肿瘤等领域研究[6]。胶原诱导的枢纽炎（CIA）模子是类风湿性枢纽炎（RA）小鼠的“金标准” ，其诱导效果与MHC Ⅱ类分子亲近相关� ；诟呙舾行訢BA/1品系构建的CIA小鼠具有较高的发病率和优异的重复性 ，成为相关研究的首选模子[7]。在接受Ⅱ型胶原卵白免疫后 ，DBA/1小鼠会泛起与滑膜炎及软骨和骨骼侵蚀相关的严重类风湿性枢纽炎 ，并伴有自身免疫反应。另一方面 ，研究批注 ，表达人类TNF-α的DBA/1转基因品系较C57BL等品系枢纽炎发病速率更快、病理组织中的TNF-α活性更高且发病机制与人类疾病切合[8]。因此 ，DBA/1小鼠无疑是研究类风湿性枢纽炎（RA）等TNF-α相关自身免疫疾病的首选品系。 图3 DBA/1小鼠在胶原诱导的枢纽炎（CIA）中泛起更高的临床评分[9] 以DBA/1小鼠为配景构建TNF人源化小鼠模子 ，将有助于多种诱导性自身免疫性疾病模子构建 ，并加速更多靶向人类TNF疗法的研发和药效评价。赛业生物通过将DBA/1小鼠的Tnf基因原位替换为包括5'UTR和3'UTR区域的人源TNF基因 ，乐成构建了DBA/1-hTNF小鼠模子（产品编号：I001195）。该模子能乐成表达人源TNF基因和卵白 ，以下是该模子的详细表型信息。 
DBA/1-hTNF小鼠仅表达人类TNF基因 检测数据显示 ，10周龄的DBA/1-hTNF小鼠乐成表达人源TNF基因且不表达小鼠Tnf基因。 图4 DBA/1-hTNF小鼠和DBA/1野生型小鼠人源TNF基因和小鼠Tnf基因表达的RT-qPCR检测 
LPS诱导DBA/1-hTNF小鼠高表达人类TNF卵白 通过腹腔注射剂量为1.5mg/kg的脂多糖（LPS）诱导10周龄小鼠体内TNF卵白高表达 ，并在诱导6小时后收罗小鼠血清举行ELISA检测。数据显示 ，DBA/1野生型小鼠经LPS处置惩罚后高表达鼠源TNF卵白 ，而DBA/1-hTNF小鼠在LPS诱导后显著高表达人源TNF卵白 ，且不表达鼠源TNF卵白。 图5 DBA/1-hTNF小鼠和DBA/1野生型小鼠在LPS刺激后人源和小鼠TNF卵白的表达情形 总 结 DBA/1-hTNF小鼠（产品编号：I001195）乐成表达人源TNF基因和卵白 ，在LPS诱导后可实现人源TNF卵白的高表达� ；贒BA/1小鼠配景品系的自身免疫性疾病易感性 ，DBA/1-hTNF小鼠可用于类风湿性枢纽炎（RA）等自身免疫性疾病诱导模子的快速稳固构建 ，以及靶向人类TNF治疗药物的开发和药效评估。
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