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前言
许多进入临床应用或临床试验的药物都起源于斑马鱼，然而至今为止，这种小动物却鲜有人知。由于斑马鱼的疾病特征、病因和希望以及分子机制与临床相关且高度守旧，斑马鱼在发育生物学方面的孝顺已获得公认，并已成为人类疾病的一个强有力的临床前模子。在心理相关剂量规模内，斑马鱼对药物分子的反应与人类高度一致，重大的基因编辑手艺加上实时高区分率成像可以视察到药物分子在斑马鱼疾病模子中亘古未有的分子细节。至关主要的是，以斑马鱼为模子的疾病通常代表人类疾病的真实模子，可捕获疾病的病因、希望息争决历程。以此用来举行活体药物筛选、药理药效评价、清静性评价和药物代谢动力学很是高效且本钱低廉。斑马鱼模子在外洋已经被多家大型制药企业普遍使用于早期药物发明。在此我们将讨论斑马鱼怎样成为药物发明的主要模子以及在医学发明中斑马鱼的重大商业化潜力。
斑马鱼(Danio rerio)因其身上的条纹而得名，是小型(2-5厘米)热带淡水鱼，生涯在亚洲南部的河流中。40年前，斑马鱼作为发育生物学模式动物进入了实验室情形。斑马鱼与人类基因同源性达87%（小鼠与人类基因同源性为90%），由于其具有易饲养、滋生力强、发育快、受精卵透明易视察等特点，现已成为在全天下规模内被普遍应用的脊椎实验动物。
重大的基因编辑加上实时高区分率成像，可以亘古未有的分子细节和区分率对疾病生长历程举行捕获以及疾病的建模。至关主要的是，对斑马鱼举行准确的基因编辑可以天生人类疾病等位基因的模子，在斑马鱼身上建模的疾病通常代表了人类疾病的真实模子，捕获了疾病的病因学、希望息争决历程，普遍应用于种种癌症、遗传病、肝脏疾病、心脑血管疾病、血液疾病、心脏病、行为障碍、中枢神经系统疾病等等。
人类和斑马鱼之间的疾病卵白和发病历程是守旧的，这意味着在人体内施展活性的药物分子通常在斑马鱼体内有相同的靶标，特殊是与靶卵白活性区域相互作用的药物，这在针对癌症以及遗传病途径设计的药物中尤其显著，好比MEK抑制剂等靶向疗法 ；以及日经常备药物如对乙酰氨基酚、5 -羟色胺调理剂 ；虽然，也保存在斑马鱼体内有用但在人体内无效或者在人体内有用但在斑马鱼中无效的征象，这需要在药物发明阶段运用多个模子相互验证。但总的来说，在斑马鱼体内泛起生物活性的药物分子在小鼠和人系一切中也具有同样的药物特征。最近，小分子药物筛选除了在胚胎时期举行，也已经在成年鱼身上大规模举行，体内筛选的能力加上表型与人类疾病的相关性，使斑马鱼成为全动物化学遗传学和药物发明的主要模式动物。
斑马鱼作为模子系统的优点可以应用于胚胎和成年阶段的人类疾病和药物治疗模子。数百个透明的斑马鱼胚胎很容易举行基因编辑、转基因和药物筛选。在这些胚胎阶段，器官和组织的生物学功效可以遵照活体动物的单细胞区分率，以研究种种重大的历程，包括发育生物学、发育疾病模子、干细胞和再生、神经回路和行为。
这篇揭晓于Nat Rev Drug Discov的综述由爱丁堡大学、哈佛大学、麻省综合研究所、麻省总医院、哈佛干细胞研究所携手推出，讨论了使用斑马鱼建设疾病模子的最新希望，强调了这种模式动物在药物发明、探索药物机制方面的潜力和作为临床前药物的全动物模子的适用性。
一、斑马鱼表型药物筛选
药物发明的一个基本挑战是显示其有用性和明确在活体全动物系统中的作用机制。只管许多化合物和药物先导药物在体外筛选或细胞系统中都有活性， 但到了人体则失败率极高，可见体外筛选有很是大的误差。药物发明乐成率51%，临床前研究乐成率31.8%，进入临床则乐成率陡降至19.3%，现有的体外筛选模子在人体上的疗效或清静性不佳导致药物研发失败（数据泉源：观研天下），致使药物研发长周期、高危害、高投入。
斑马鱼模子是药物发明“体内筛选”模式动物，在快速提供精准药效、药理效果的同时，在初筛阶段即可对先导化合物的吸收、漫衍、代谢、毒性举行早期评价，实现“早期失败，早期镌汰”，阻止将可能失败的候选药物带入后期研发，极大地节约了时间和本钱。
通过斑马鱼模子可相识药物在器官、组织和身体远端部位疾病的配景下怎样施展作用，在疾病爆发和治疗阶段监测药理反应，并评估药物引起的不良反应。
01 斑马鱼模式动物的表型剖析
表型药物筛选是药物发明的历史基础，随着靶向药物发明的乐成，表型药物筛选再次泛起。表型筛选历程的内在特征包括：纵然药物或先导化合物通过靶向多个靶点爆发了预期的表型效果，它们也可以被斑马鱼模式动物识别。例如，激酶抑制剂可以通过靶向多种激酶爆发治疗效果。
斑马鱼胚胎的小尺寸意味着可以筛选成千上万的活体胚胎的表型效应，只管表型斑马鱼筛选要领不如细胞、酵母或酶体外活性测试的通量高，但斑马鱼胚胎的筛选规模远远凌驾所有其他脊椎动物系统中可用的规模。小分子化合物能被斑马鱼胚胎从水中直接吸收、通过鳃被成鱼吸收、或者灌胃给药吸收。
大大都体外高通量药物筛选的目的是确定具有简单靶点的高选择性药物，然而，许多药物作用于多个靶点，影响多个生物学途径。药物或小分子与多个靶点团结的能力——多向药理学，正被纳入药物设计，以有目的地开发针对“协同靶点组合”的药物。例如用于治疗II型多发性内渗透瘤的AD57，就是一个具备多向药理学特征的抗癌候选药物。II型多发性内渗透瘤是由激活编码受体酪氨酸激酶超家族、原癌基因Ret的基因突变引起的，AD57对肿瘤患者生涯期的影响是通过抑制Ret、Raf、Src和S6K几种激酶介导的，而毒性是通过抑制Tor引起的，通过合理的化学设计，设计出无Tor抑制活性但提高了Ret、Raf、Src、S6K抑制活性的候选药物，提高了对II型多发性内渗透瘤的疗效并降低了毒性。
在斑马鱼中，多维表型是指化学物质诱导的表型可以资助科学家识别并追踪该化合物的多个靶点。例如，基于斑马鱼与其他铜螯合剂和MEK抑制剂的配合表型和酵母化学-遗传特征，确定了MEK抑制剂U0126既是铜螯合剂又是MEK抑制剂。
斑马鱼筛选也最先纳入多靶点药物的机制研究，这在基于行为的大规模表型筛选中特殊有用。例如，科学家剖析了却构多样化的化合物和相关的斑马鱼行为特征，以识别具有重大的多向药理学机制的化合物，如氟哌啶醇，证实其通过多个靶点机制提供抗神经病作用。
关于某些药物，斑马鱼在人体上的重现效果比在小鼠模子上更好。沙利度胺的情形就是很好的例子：这种药物被用来治疗孕妇的恶心症状，但导致数千名未出生的婴儿泛起出生缺陷。在小鼠实验中，沙利度胺没有引起任何缺陷，然而在斑马鱼实验中，沙利度胺会导致与人类相同的肢体形态缺陷。在这两个物种中，沙利度胺团结并激活E3泛素毗连酶CUL4-RBX1-DDB1-CRBN（被称为CRL4），通过斑马鱼模式动物对沙利度胺作用靶点的相识诠释了该药对发育中的胎儿的严重影响，并使沙利度胺在新顺应症（骨髓瘤）上死去活来。
02 全动物综合心理学
斑马鱼与人类有着险些相同的组织发育和内稳态，包括血液、肌肉、心脏、肝脏、胰腺、脾脏、肠道、肾脏、骨骼、脂肪以及神经元和神经嵴谱系等的发育。
药物可以在斑马鱼中举行活体筛选，筛选药效的同时提供了关于化合物的吸收、漫衍、代谢、渗透、毒性（ADME-tox）的性子。在目的组织中建设化合物活性谱，同时测试对其他组织的影响可以整合到迭代化学中以举行化合物开发和特异性研究。该要领提供了有关药物或药物组合药理药效和常见副作用的主要信息，包括因严重毒性而被限制应用的救命药物。例如，多柔比星是一种拓扑异构酶II抑制剂，在杀死癌细胞方面很是有用，但陪同心脏毒性和心力衰竭的重大危害。这些相同的心脏毒性在斑马鱼中均能视察到，通过药物筛选发明了预防多柔比星诱导的心肌病的治疗计划，发明了自然产品甲氧呋豆素，它可以在不改变多柔比星对癌细胞的细胞毒性的情形下预防心肌病。最近，这一综合心理学的潜力获得了进一步开发，使用斑马鱼识别能够避免顺铂剂量限制毒性的化合物。顺铂是一种常见的广谱化疗药物，可导致肾损伤和耳聋。通过对肾脏和侧线细胞举行双管齐下的毒性反筛选试验，发明多巴胺及其相关的调理因子具有耳� ；ぷ饔�，在不影响顺铂诱导神经母细胞瘤或口腔鳞状细胞癌细胞殒命的情形下，具有肾� ；ぷ饔��？杉�，斑马鱼模式动物在联适用药计划中起到了至关主要的作用。
03 药物筛选
最早的斑马鱼药物筛选仅仅是基于斑马鱼胚胎的发育表型，这一强有力的要领判断了天下上第一个骨形态爆发卵白（BMP）抑制剂，现在正在举行临床试验。斑马鱼系统跨越了整个药物研发历程，从发明阶段的高通量筛选到用于治疗的临床前药理、药效、安评模子。斑马鱼模子将成为药物发明和药物应用的临床前平台。人类基因数据与斑马鱼模子相团结，已经筛选出治疗淋巴异常和新闻脉畸形患者的MAPK抑制剂，在Dravet综合征中筛选到clemizole和lorcaserin，并均已经进入临床II期试验阶段。斑马鱼药物筛选和疾病模子已经使斑马鱼在药物发明和开发管线中站稳脚跟，并使斑马鱼能够为未来的治疗做出更主要的孝顺。现在，斑马鱼模子可以笼罩多种疾病类型，包括肿瘤、遗传病、心脑血管疾病、血液疾病、中枢神经系统疾病、皮肤病和美容、再生医学与器官再造、肝脏疾病、心脏病、骨骼疾病、行为障碍等。除此之外还在化妆品、保健食物、食物清静、情形监测中普遍应用，这些应用不列入本次综述的讨论。
化合物可以在时间上有条件地影响斑马鱼发育路径，并且表型是剂量依赖的。在差别生长阶段添加化合物可视察其对特定发育或疾病某一时间窗内的心理活性，视察药物怎样随着时间的推移，在整个斑马鱼的生命周期中改变细胞和组织心理学，并提供了化合物对器官间心理、脱靶或毒性作用的证据，以提高先导药物筛选的掷中率，并镌汰假阴性的数目。
全动物斑马鱼筛选试验能够在单细胞区分率下对器官和组织的药物活性举行深度表型剖析。周全的筛选提供了捕获发育生物学、细胞增殖、癌症、熏染和免疫、行为和毒性等动态的多种剖析。例如，通过使用抗体（如磷酸化组卵白- h3抗体）筛选可以在发育胚胎的单细胞水平上跟踪卵白质的表达或在接纳整体荧光原位杂交（如crestin RNA表达）跟踪基因表达 ；还可以使用斑马鱼从干细胞群体中再生组织的特殊能力举行干细胞药物筛选，包括毛囊细胞的再生、色素细胞再生、骨骼和脊髓再生等等。
通过斑马鱼模式动物筛选的药物已经有多种，可是这个要领却不被海内所熟知。维渡纵横枚举一部分通过斑马鱼模式动物筛选而发明的新药案例：
荧光报告系统
在药物筛选中，单细胞和组织也可以使用荧光报告系统在活体胚胎中筛选。例如，使用基因荧光定量表达作为读取器对胰腺β细胞的调理因子举行筛选，发明了组卵白去乙� ；福℉DAC）抑制剂的全新分子，可以降低斑马鱼的葡萄糖水平甚至在高血糖的情形下，这些抑制剂被证实在小鼠和人类β细胞模子中具有同样的功效。
共聚焦显微镜扫描
使用荧光报告剖析举行高通量筛选，通过低区分率显微镜或平板阅读器即可完成，算然这限制了筛选试验的细胞区分率，可是自动化、高区分率的胚胎活体药物筛选图像剖析平台已经解决了这个问题。这个平台被用来筛选调理髓鞘化少突胶质细胞的小分子药物，这些小分子药物对轴突绝缘和支持中枢神经系统至关主要。在这个装置中，斑马鱼胚胎被自动从液体中的多孔板中取出，并通过旋转的薄壁玻璃毛细管拉出，被旋转圆盘共聚焦显微镜扫描，这种要领不损害胚胎，使高通量、重大、深度表型机制的药物在体内筛选更容易。
可见表型筛选
筛选可见表型也可以用于重大的心血管生物学和相关疾病。斑马鱼的心脏清晰可见，在发育48小时内血液循环活跃。斑马鱼幼体可体现出心血管疾病的要害指标，包括心肌病、心律失常和血管天生改变。这些特征使得对斑马鱼举行脊椎动物全器官功效的药物筛选成为可能。心血管疾病是全球主要的殒命缘故原由之一，现在心血管药物的发明呈下降趋势，斑马鱼药物筛选有可能展现新的、意想不到的心血管生物学和治疗药物线索。
斑马鱼的肝脏疾病与人类的疾病相似，甚至在胚胎阶段也是云云，斑马鱼胚胎的透明特征实现了肝脏功效的动态读数。斑马鱼肝脏疾病模子扩展到对乙酰氨基酚引起的毒性，这是药物性肝毒性最常见的缘故原由之一。通过对斑马鱼胚胎的小分子筛选，发明前线腺素E2(PGE2)和n -乙酰半胱氨酸(n - acetyl半胱氨酸)可以降低胚胎和成人对乙酰氨基酚肝毒性。
斑马鱼胚胎在发育3天后就最先游动，快速发育的数百个自由游动的斑马鱼胚胎为视察重大的斑马鱼行为提供了重大时机。斑马鱼具有进化守旧的念头和决议神经网络，其行为剖析是表型剖析之一，而这些都可以用高速相机大规模捕获到。斑马鱼和人类的神经药理学高度类似，已经确定了100种余种斑马鱼胚胎行为是和人类行为一致的，可以作为中枢神经系统药物筛选平台，包括精神障碍、睡眠-醒觉周期、抑郁和焦虑、癫痫和神经退行性疾病、帕金森、阿尔兹海默症等。
可见表型团结荧光报告系统
表型剖析可以与斑马鱼的荧光报告剖析相团结。最近，一项使用斑马鱼胚胎荧光报告基因和可见表型筛选昼夜节律调控分子的研究发明了非甾体抗炎药 (NSAIDs) 和糖皮质激素类药物，对炎症药物怎样改变控制一样平常心理和代谢康健的昼夜节律爆发影响。值得注重的是，抗炎和促炎化合物的作用在细胞作育中是不保存的，斑马鱼胚胎在这个重大的生物历程中展现了亘古未有的优势。
用于斑马鱼表型剖析的药物筛选要领举例
荧光原位杂交(FISH)、免疫组织化学(IHC)或组织特异性荧光转基因表达可用于判断在胚胎、幼虫和成年斑马鱼中消融特定细胞类型（包括癌细胞）的药物。致敏筛选使用遗传突变换物或者是泛起给药后表型的逆转。在所提供的例子中，当通过全装置最后脱氧核苷酸转移酶dUTP缺口最后标记(TUNEL)评估时，可以判断出使p53缺陷胚胎对辐射诱导的细胞杀伤敏感的小分子。闪电体现DNA受损，如辐射�？梢允褂米蛞�，其中荧光卵白在由特定分子途径激活的基因启动子的控制下表达。例子中，DUSP6是RAS途径活性的一个众所周知的靶标，可用于判断该途径中的抑制药物。
二、从斑马鱼到人类疾病治疗
在已往的15年里，斑马鱼的化学生物学希望迅速。药物筛选的许多最初的障碍已经获得解决。药物发明科学家与临床科学家、药物化学家、制药业将细密互动，将化合物从实验室转移光临床应用，将开启斑马鱼模式动物药物发明时代的新纪元。
01 药物发明高通量筛选
斑马鱼的高通量药物筛选多选用斑马鱼胚胎模子�？蒲Ъ医呗碛闩咛ヅ帕械蕉嗫装逯�，每个孔包括差别的化合物或者化合物组合或中药提取物。斑马鱼胚胎可以在心理药物浓度下自动吸收上述分子，通过荧光报告基因或其他表型剖析来筛选起作用的化合物，即先导化合物。确定了先导化合物后，可以通过斑马鱼模子评估药效药理、毒性反应、吸收、漫衍、代谢、渗透，并通过斑马鱼胚胎构效关系剖析 (SAR) 快速优化先导化合物的衍生物，获得最优的候选药物。候选药物通过转基因小鼠模子或异种移植模子举行体内研究，再配合比格犬、猴子等模式动物研究效果，候选药物进入人体临床试验，通过临床I期、临床II期、临床III期后成为真正的药品上市销售。
斑马鱼的药物发明光临床优化历程
02 靶标确证和作用机制研究
表型筛选的优点之一是药物的分子靶标不需要已知，也不需要假设其在疾病中的作用。关于靶标未知的化合物，确定其作用机制的一种手艺是将药物诱导的表型与已知的基因诱导表型举行较量，确证靶标和该药物的作用机制。斑马鱼模子被用于追踪或发明药物靶标据有奇异的自然优势。
例如，2021年12月7日，同济大学宋建人团队在Nature Communications杂志上以问题“An injury-induced serotonergic neuron subpopulation contributes to axon regrowth and function restoration after spinal cord injury in zebrafish”揭晓了研究论文，系统的剖析了脊髓中央模式爆发器在脊髓损伤后的修复纪律，展现了脊髓内源性的五羟色胺加入的增进神经轴突再生修复的机制，并找到了加入该修复机制的内源性新靶点，为脊髓损伤的基础研究和治疗提供了新的思绪。
三、转基因斑马鱼带来的事业
转基因斑马鱼的临床前模子最近已成为药物治疗的热门，并创立出了事业。
丹尼尔（Daniel）一出生就带着一种有数遗传病——中枢传导淋巴异常（central conducting lymphatic anomaly, CCLA）。他的腿和肚子肿得像吸了水的海绵，肺部全是液体，难以呼吸，全靠一个氧气瓶在世。2019年，就在费城儿童医院医生Hakon Hakonarson以为丹尼尔只有“等死”的时间，他们发明了疾病的泉源。他们对丹尼尔的基因举行了测序，包括爆发卵白质的基因组——外显子组，以及与淋巴异常相关的十几个基因，效果发明只有X染色体上的一个名为ARAF的基因显示不正常。然而，ARAF突变之前从未被发明与淋巴疾病有关。为了证实这一点，Hakonarson想到了已经成为无数遗传学、发育和疾病研究的首选实验动物——斑马鱼。
Hakonarson将这种基因突变通过基因工程刷新进斑马鱼体内，等斑马鱼形成和丹尼尔相同的病症时，在斑马鱼身上测试多种药物，若是能发明其中一种药物可以阻止淋巴管的生长，并且该药物能获得联邦卫生部分的允许，那么就可以在儿童患者身上举行实验。
凭证妄想，斑马鱼5天内就长成了淋巴系统，并给了一组ARAF突变的斑马鱼10种差别药物。“只要将药物放入水中，这些斑马鱼就能吸收药物。”Seiler说，“不需要像用小鼠模子要一只只注射那么贫困。”终于他们发明了——trametinib，一种商品名为Mekinist的玄色素瘤药物，研究职员将该药物放入水中，斑马鱼在吸收药物后淋巴管阻止扩散，并且没有对其他组织和器官造成危险。
经FDA批准，费城儿童医院团队给丹尼尔开了 trametinib。事业泛起了。用药2个月，丹尼尔的呼吸获得改善。服药三个月时，他肺部的液体已经消退，不再需要另外增补氧气，双腿的肿胀也消逝了，核磁共振显示他的淋巴管已重塑成靠近正常的状态。据STAT报道，这是一种药物首次重塑整个器官系统。
“一项研究可能失败上千次，才乐成一次。”Seiler说，“可是在斑马鱼身上测试所显示的效果能够直接用回临床诊疗中，这简直太给力了。”现在14岁的丹尼尔可以打篮球，骑自行车，还资助教练练足球。
这项研究揭晓在2019年的《Nature Medicine》杂志上。
除此之外，转基因斑马鱼模子用于T细胞急性淋巴细胞白血病、肝细胞癌、癌症RAS通路等的立异药物已经纷纷进入临床试验研究。
四、斑马鱼移植模子新突破
01 同种/异种肿瘤移植模子
使用幼体和成年鱼的同种/异种移植试验为评估药物在活体动物体内对人类癌症的治疗提供了新时机。
斑马鱼移植模子分为同种异体移植模子、幼鱼的异种移植模子、免疫缺陷鱼的异种移植模子。斑马鱼异种移植模子可以举行癌症药物疗效的临床前测试：可直接移植人类肿瘤移植物至斑马鱼，形成异种移植模子举行药物测试。通过对鱼体内荧光肿瘤的成像，以及对单细胞终点（如细胞周期或药物靶标通路）的高区分率成像，可以监测药物效应，可以进一步测试其毒性。
随着基因组工程手艺的生长，已经培育有缺乏T细胞、B细胞和自然杀伤细胞（NK）的免疫缺陷成年斑马鱼，为“免疫缺陷鱼异种移植模子”提供了基础工具。这些模子的优点包括能够在37°C的情形下饲养鱼类、以临床可实现的方法使用口服灌胃而不是浸泡疗法给药、以及植入足够的细胞使其形成具有与人类患者类似的组织学和恒久生长动力学的肿瘤。
2019年，David M.Langenau和Yan Chuan在天下上首次培育有缺乏T细胞、B细胞、NK细胞但仍能存活到成年的复合突变斑马鱼，可以稳固地移植多种人类癌症，包括玄色素瘤、三阴性乳腺癌、横纹肌肉瘤等。给横纹肌肉瘤斑马鱼移植模子灌胃给药，发明PARP抑制剂奥拉帕尼团结替莫唑胺是一种新的人类横纹肌肉瘤治疗要领。主要的是，这项事情使用了口服灌胃和给药程序，模拟了临床可以抵达的给药频率和血液水平� ；诎呗碛阋┪锓⒚饕约昂笃谠赑DX小鼠模子中的验证，该药物组合现在已经进入临床试验（NCT01858168）。
02 干细胞移植
移植是测定造血干细胞（HSCs）体内功效最常用的要领。只管已经在斑马鱼中开发了种种HSC移植战略，但由于与免疫匹配和预处置惩罚毒性相关的挑战，它们并未获得充分使用。为了规避这些限制，Teresa V.Bowman使用HSC缺陷宿主开发了一个简朴而强盛的移植模子。该测定的简化要领和稳健性将有助于扩大其未来在斑马鱼中举行高通量移植实验的可行性，并将增进造血干细胞生物学的进一步新发明。
五、盘货斑马鱼模式动物CRO
研究显示，外洋大药厂包括诺华、礼来、辉瑞、罗氏、赛诺菲、葛兰素史克等均已接纳斑马鱼模式动物举行药物发明研究。而目今，专注斑马鱼模式动物的CRO公司还未几，主要有Phylonix Pharmaceuticals、Evotec、Biobide、Zeclinics、环特生物、英立异药、斑马药业、羿晟生物、再本生物，有少量涉及该营业的CRO海内尚有南模生物。
公益性子的包括Zebrafish Disease Models Society。
斑马鱼模式动物CRO现在效劳内容涵盖小分子药、中药、抗体药、核酸药、基因治疗、化妆品、保健品、食物清静等的全方位效劳。从环特生物官网来看，现在效劳客户泛起多元化。
六、展望
药物发明仍然是一个腾贵和艰辛的历程，实验室研发和临床试验之间重大的科学差别加大了药物开发的难度。鉴于斑马鱼和人类对药物的配合反应，斑马鱼与小鼠、猴子等哺乳动物的临床前展望模子一样强盛。斑马鱼和人类配合的药理学使斑马鱼成为药物再使用的主要同伴，也是发明新分子实体的新兴工具，从而翻开了新药开发的崭新的钥匙。
引用资料
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[5] ZDMC:https://www.zdmsociety.org
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