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研究职员正是通过腺相关病毒精准地将中和抗体序列引入B细胞基因组中的特定位点
，以抵达完全在体内完成基因刷新历程的目的
，阻止了古板刷新历程中的B细胞体外作育、基因编辑以及回输等历程
，极大缩短了基因刷新的时间和本钱。与此同时
，这种在基因组层面的定点插入使得一次性注射即可完成针对特定病毒的恒久缓解。

胡家志

北京大学生命科学学院研究员

来自以色列特拉维夫大学和美国圣裘德儿童研究医院向导的研究团队首次针对患者体内的B细胞举行基因工程刷新
，使其渗透靶向病毒的广谱中和抗体
，从而可以开发出针对艾滋病、自身免疫疾病和癌症等疾病的一次性注射疗法。相关研究论文日前揭晓在《自然·生物手艺》上。

令人好奇的是
，科学家是怎样对B细胞举行基因工程刷新的？该项研究距离走向临床还需要攻克哪些难题？科技日报记者就此采访了北京大学生命科学学院研究员胡家志。

新研究可在体内完成B细胞刷新

B细胞是一种白细胞
，它泉源于骨髓的多能造血干细胞
，认真爆发针对病毒、游离抗原的抗体。

“当机体被病毒熏染时
，一些B细胞能够识别病毒从而被激活并增殖。增殖的B细胞中
，有一部分最终分解为浆细胞
，并渗透大宗抗体进入体液
，从而增强机体的体液免疫来扫除病毒。”胡家志告诉记者。

“每个B细胞表达一种抗体
，人体内同时保存的表达差别抗体的B细胞达数十亿
，其中很小一部分表达能够防御病毒的中和抗体。因此
，在人体内表达针对特定病毒的某种中和抗体的B细胞就相当于‘九牛一毛’。”胡家志体现
，针对这样的情形
，科学家们对现有的B细胞发育路径举行了一系列刷新
，直接固化一些B细胞的抗体基因
，提高体内表达中和抗体的B细胞比例。

“现在
，主流的手艺蹊径是将B细胞在体外作育
，然后向作育好的B细胞中转入可表达中和抗体的基因
，再将这些刷新的B细胞回输到体内。”胡家志说。

在这项最新研究中
，研究职员进一步优化了B细胞的刷新流程
，他们使用了两个腺相关病毒在体内对B细胞举行刷新
，即使用基因编辑在体内实现抗体基因的原位整合。除此之外
，基因工程刷新还保存了B细胞抗体类型转换、体细胞高频突变等能力
，因此这些刷新后的B细胞在体内仍然具有一定的进化能力
，可以顺应病毒的一些突变
，从而可以更好地施展对病毒的防御作用。

胡家志告诉记者：“研究职员正是通过腺相关病毒精准地将中和抗体序列引入B细胞基因组中的特定位点
，以抵达完全在体内完成基因刷新历程的目的
，阻止了古板刷新历程中的B细胞体外作育、基因编辑以及回输等历程
，极大缩短了基因刷新的时间和本钱。与此同时
，这种在基因组层面的定点插入使得一次性注射即可完成针对特定病毒的恒久缓解。”

基因疗法若乐成或倾覆艾滋病治疗现状

艾滋病病毒（HIV）是一种能攻击人体免疫系统的逆转录病毒
，它会大宗破损免疫系统中最主要的CD4+T淋巴细胞
，经由数年
，甚至10年以上的时间后使人生长成艾滋病患者
，最终损失免疫功效。

抗逆转录病毒药物的降生和生长
，让许多艾滋病患者和艾滋病病毒携带者的生涯获得了改善
，艾滋病的界说也从致命性疾病转变为慢性疾病。然而
，恒久服药所带来的副作用也在困扰着艾滋病患者。

“针对艾滋病病毒的基因疗法
，不但可以通过一次性注射即可爆发表达艾滋病病毒特异性中和抗体的B细胞
，并且被刷新后的B细胞能够自觉完成成熟历程
，从而在一定动态规模内对抗一连转变的病毒
，在一定水平上降低病毒逃逸几率。”胡家志体现
，若是针对艾滋病病毒的基因疗法研制乐成
，关于治疗艾滋病或将爆发倾覆性效果。

在该项研究中
，研究职员通过一次注射
，将两个腺相关病毒递送到小鼠体内
，使得小鼠脾脏中的部分B细胞能够定点表达针对艾滋病病毒的中和抗体
，同时小鼠体细胞会通过高频突变来应对一直突变的病毒分子
，并爆发影象型B细胞来应对后续病毒的二次熏染等。

胡家志体现
，以往的中和抗体卵白分子注射治疗通过注射已表达的中和抗体
，在短时间内增补体内的中和抗体数目
，从而起到抵御病毒的作用。同中和抗体卵白分子注射治疗相比
，一次性注射疗法无需在每次病毒入侵后重新注射抗体分子或抗血清。

距离临床应用尚任重而道远

“从手艺原理角度来说
，只要有合适的抗体
，一次性注射疗法同样能够针对艾滋病病毒以外的病毒举行免疫治疗。然而
，该计划只能避免病毒侵染其他细胞
，对已经整合至基因组DNA上的病毒基因则无法扫除或治愈。”胡家志说。

在胡家志看来
，现在的研究还只是在小鼠中完成了起源试验
，因此其在人体上的有用性和清静性仍待验证
，距离临床实践还需进一步探讨着适用性、有用性和清静性。

“从适用性角度来看
，中和抗体卵白分子注射治疗也可以有用地用于治疗病毒熏染
，相比于在体内对B细胞举行基因刷新的一次性注射疗法
，中和抗体卵白分子注射治疗的清静性和有用性均较量可靠。”胡家志告诉记者
，从清静性的角度来看
，现在在体内对B细胞举行基因刷新
，仍然需要在腺相关病毒递送的组织特异性、CRISPR/Cas9系统编辑的清静性等方面有所提高。

从疗法自己来说
，该项研究还需要提高抗体基因插入的效率。