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肿瘤免疫治疗的研究希望一直牵动着民生，就在2019年03月12日，珠海市丽珠单抗生物手艺有限公司（简称“丽珠单抗”）申报的“重组全人源抗OX40单克隆抗体注射液”临床试验申请获国家药品监视治理局受理(受理号：CXSL1900024国)，这为重症癌症患者的治疗带来了新的曙光。而在去年10月19日，信达生物抗OX40的“IB101”也曾获批临床！
随着君实、信达国产PD-1抗体药物获批上市，海内对抗体药物研究的热潮曾被进一步引发，但PD-1抗体药物的市场近趋饱和，医药研发企业想要脱颖而出，势必就要另辟蹊径，或许实验新靶点，是未来的主要竞争偏向。上述获批临床试验申请的OX40靶点就仍是亟待开发的蓝海，现在正成为各大医药公司想要快速抢占的战略高地。
OX40 (CD134, TNFRSF4) 最初被界说为T细胞活化标记物，后发明是具有共激活功效的NGFR/TNFR超家族成员。OX40基因位于人1号染色体（小鼠4号染色体），编码一种50kD的一型跨膜糖卵白。胞外区有191个氨基酸，包括了三个完整的以及一个稍短的富含半胱氨酸结构域（CRDs）。主要在活化的效应T细胞（Teffs）和调理性T细胞（Tregs）上表达，也在NKT细胞，NK细胞和嗜中性粒细胞上表达。
OX40与配体OX40L（CD252, TNFSF4）团结转达共刺激信号。OX40基因位于人和小鼠的1号染色体，编码34kD 的二型跨膜糖卵白。OX40L可在抗原提呈细胞（APC），如：B细胞、树突细胞、巨噬细胞上表达；另外在其它细胞类型如Langerhans细胞、内皮细胞、平滑肌细胞、肥大细胞、和NK细胞也可诱导表达。
可见OX40和OX40L的团结加入了T细胞与淋巴细胞和非淋巴细胞之间多种心理反应。
OX40和OX40L的相互作用能够在OX40的胞内区域内招募TNFR相关(TRAFs)分子，形成包括IKKα和IKKβ以及PI3k和PKB（Akt）的信号传导复合物；OX40还与TCR信号协同作用，通过未知机制增强细胞内Ca2+，从而增强NFAT入核。OX40可激活经典的NF-κB1途径或非经典的NF-κB2途径、PI3k/PKB和NFAT途径，进而调控制T细胞破碎和存活的基因，以及增进细胞因子基因的转录以及细胞因子受体的表达，关于细胞存活至关主要。OX40信号传导会引起包括CTLA-4和Foxp3的下调。
Fig1. OX40/OX40L interactions impact the four phases of the T cell lifespan (图片来自Semin Oncol. 2010 Oct;37(5):524-32.).
当OX40与其配体OX40L结适时，有助于提高免疫系统应答能力：
增添效应T细胞和影象T细胞的存活和扩增，增添细胞因子（例如IL-2、IL-4、IL-5、IFN-γ）的渗透
降低Tregs的免疫抑制活性，进一步放大T细胞活化效应
在肿瘤微情形中，免疫激活可导致OX40表达� ？稍銮啃в细胞的活化和增殖，并制Tregs，从而导致重大的抗肿瘤免疫反应
Fig2. Anti-OX40 mechanism of action based on in vitro versus in vivo rationale. In vitro experiments show that anti-OX40 will enhance CD4 and CD8 survival. Anti-OX40 has diverging effects on Tregs cell (increased and decreased survival, inhibition of FoxP3 expression). In vivo experiments with anti-OX40 suggest that ADCC is an important mechanism to kill cells that express OX40 at their surface. Especially Tregs would be prone to this mechanism. （图片来自Eur J Cancer. 2016 Jan;52:50-66.）
若将PD1抑制剂的作用比作为对免疫系统「松开刹车」，那么Anti-OX40激动型抗体则是对免疫系统「踩下油门」。现在，多种Anti-OX40抗体药物正在用于针对肿瘤及免疫系统疾病的临床试验。
Table 1 海内外药企针对OX40靶点的抗体药物研发希望情形统计(数据泉源于医药魔方Info)
基于以上所先容的OX40相关研究配景，为进一步推进OX40药物生长，可使用其作用机制，以人源化小鼠为基础，为肿瘤免疫药物作药效评价。
此举不但可以对疾病爆发气理和潜在机制举行深入探讨，还能为小鼠体内举行的药物实验提供筛选开发和测试评价，大大加速OX40靶向药物的研究开发与临床试验希望，镌汰了临床前测试的时间本钱，同时也降低了开发的危害。
使用人源化小鼠模子最终有可能实现临床上真正“个性化”医疗的目的。
鉴于免疫检查点人源化小鼠在肿瘤免疫药物研发方面具有的奇异作用，上海南方模式生物科技股份有限公司（Shanghai Model Organisms Center,Inc.，简称“南模生物”）自主研发了OX40人源化小鼠模子为深入研究与OX40相关的药物功效、效能和清静性检测提供了强有力的工具。
品系全名 | C57BL/6J-Tnfrsf4em1(hTNFRSF4)Smoc |
| 目录号 | NM-HU-00041 |
| 基因名 | Tnfrsf4 |
| 基因曾用名 | Ox40， ACT35， CD134， Ly-70， Txgp1， TXGP1L |
| 人类同源基因 | TNFRSF4 |
在 C57BL/6J 遗传配景下，将人源 OX40 胞外结构域和鼠源 Ox40 跨膜及胞内结构域编码序列插入小鼠 Ox40 基因的 ATG 位置，在表达人源嵌合体卵白的同时取代小鼠內源 Ox40 的表达。
Fig4. Humanized strategy of OX40-HU knockin mice.
Fig5 FACS检测OX40人源化小鼠脾脏淋巴细胞人源OX40的表达。OX40人源化杂合子小鼠脾脏淋巴细胞经anti-CD3和anti-CD28刺激48h后网络细胞染色，同时设立不刺激组，FACS检测鼠源和人源OX40表达。
效果显示：OX40人源化杂合子小鼠活化的CD4+和CD8+T淋巴细胞中均可以检测到人源OX40的表达，并且人源OX40和鼠源Ox40表达趋势类似。
Fig6 OX40人源化小鼠MC38荷瘤模子体内抗肿瘤药效验证。OX40人源化杂合子小鼠接种MC38结肠癌细胞系，肿瘤生长至约100mm3，随机将动物分组为比照组和治疗组（n=8）。
效果显示：针对人的OX40抗体显示出很是显著的抗肿瘤效果（p<0.001）。上述数据证实：OX40-HU（OX40人源化）小鼠模子是评估体内Anti-OX40抗体药效的有用工具。
为了增添抗OX40的效果，在适当的时间将OX40途径与其他可能互补的免疫途径团结，可能是更有用激活抗肿瘤免疫应答的要害战略，团结疗法研究应运而生，
| 品系名称 | 目录号 | 状态 |
OX40L-HU | NM-HU-00070 | 胚胎 |
| PD-1&OX40-HU | NM-HU-00108 | 活体 |
| OX40&CTLA4-HU | NM-HU-00105 | 活体 |
| PD-L1&OX40-HU | NM-HU-00111 | 活体 |
| PD-1&PD-L1&OX40-HU | NM-HU-00122 | 活体 |
Jensen SM, Maston LD, Gough MJ, Rubyet al. Signaling through OX40 enhances antitumor immunity. Semin Oncol. 2010 Oct;37(5):524-32.
Webb GJ, Hirschfield GM, Lane PJ. OX40, OX40L and autoimmunity: a comprehensive review. Clin Rev Allergy Immunol. 2016 Jun;50(3):312-32.
Croft M, So T, Duan W, et al. The significance of OX40 and OX40L to T-cell biology and immune disease. Immunol Rev. 2009 May;229(1):173-91.
Aspeslagh S, Postel-Vinay S, Rusakiewicz S, et al. Rationale for anti-OX40 cancer immunotherapy. Eur J Cancer. 2016 Jan;52:50-66.
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