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某一天，你发明自己有些遗忘——钥匙、眼镜，似乎是刚适才放下，转头却遗忘了。 又一次，你遇见前几天熟悉的新朋侪，想打个招呼，话到嘴边，却怎么也想不起对方的名字。 接下来，你总是迷路，户外的天气让你感应疑心，心算也总是蜕化。你眉头一皱，以为事情并不简朴。 再厥后，你发明身边随着许多生疏人，家里的安排也变得和影象中纷歧样。似乎总有人要害你、偷走你的财物。一经熟悉的一切都消逝了，你甚至认不出镜子里的人是谁。 最后，你损失了大部分对身体的控制权，卧床不起，无法正常步行、表达、进食以及如厕，陷入一片荒芜…… 这，就是一位阿尔兹海默症患者的病程之路。
阿尔兹海默症，常被称为晚年痴呆。
患者的临床体现为一连性综合智力障碍、认知功效障碍、精神和行为异常、不可自力生涯或事情� ；颊叽竽悦至舻纳窬赴浠嵝纬砂呖槌粱�，神经元内部泛起缠结，海马体以及其他脑区泛起普遍性萎缩[1]。
作为最常见的中枢神经系统退行性疾病，阿尔兹海默经常将魔爪伸向65岁以上的晚年人，其中，女性则有着更高的患病可能。然而不但是晚年人，阿尔兹海默症同样也对年轻人提倡进攻。今年2月，来自首都医科大学研究团队的论文宣布了一例被临床诊断为阿尔茨海默病的19岁患者——这是迄今天下上最年轻的阿尔茨海默病例[2]。
凭证《中国阿尔茨海默病2022报告》[3]：在我国，凌驾1000万人正在面临阿尔茨海默症的挑战。预计到2030年，中国阿尔茨海默患者人数将增至2220万，而到2050年，预计将抵达约3000万。在2019年，我国AD年岁标化患病率为788.3/10万人，全球为682.5/10万人 ；我国年岁标化殒命率为23.3/10万人，全球为22.9/10万人。这意味着，无论是患病率照旧殒命率，我国均高于全球平均水平。随着生齿老龄化的一直加剧，这些数字预计将进一步上升。
![图1 2019年中国AD及相关痴呆症患病率与殒命率[3].png](https://videos.modelorg.com/default/20231117/09ebb376680f992ba70a42da6e7c46b4.png!original "图1 2019年中国AD及相关痴呆症患病率与殒命率[3].png")
图1 2019年中国AD及相关痴呆症患病率与殒命率[3]
病症之重，患病人数之多，注定这是一个“烧钱”的疾病。现在，包括治疗、照顾护士在内由阿尔茨海默病引起的相关经济开支，已占到天下GDP的1.47%，约为2015年人均GDP的2.4倍，成为了一个重大的经济肩负。
阿尔兹海默症的致病机制 ？
这种疾病是怎样形成的呢 ？以下是两种现在主流的阿尔兹海默症爆发生长的假说。
Aβ级联假说：淀粉样前体卵白（APP）是一种在多种组织中表达的膜内在卵白，集中在神经元的突触。APP的代谢爆发异常后，会在γ渗透酶的催化作用下剪切天生β-淀粉样卵白（Aβ）。大都Aβ肽的长度为 40 个残基 (Aβ1-40)，也有 42 个残基 (Aβ1-42)。由于Aβ1-42多出两个氨基酸，更容易过失折叠和群集，因此被以为更可能形成Aβ沉淀焦点，引发神经毒性。Aβ卵白加入脑内晚年斑的形成和神经细胞的凋亡，是导致阿尔茨海默病的主要因素[4]。
Tau卵白假说：正常情形下，微管相关卵白（Tau）以磷酸化形式保存于轴突细胞膜中。当Tau卵白太过磷酸化时，会失去与微管的团结能力，从而破损微管的正常运动。病理性群集的Tau卵白异常折叠，发天生对的螺旋细丝和神经原纤维缠结。太过磷酸化的Tau卵白可能有类似朊病毒的“熏染性”，可在神经元之间撒播，使正常的神经元被熏染变性，从而引发患者严重的认知障碍[5]。
![图2 Aβ卵白与Tau卵白对阿尔兹海默症患者大脑神经元心理结构的影响[6]。（a）正常大脑。（b）阿尔兹海默症患者大脑。.png](https://videos.modelorg.com/default/20231117/e9820b658b27efcc600f3923a8654d7a.png!original "图2 Aβ卵白与Tau卵白对阿尔兹海默症患者大脑神经元心理结构的影响[6]。（a）正常大脑。（b）阿尔兹海默症患者大脑。.png")
图2 Aβ卵白与Tau卵白对阿尔兹海默症患者大脑神经元心理结构的影响[6]。（a）正常大脑。（b）阿尔兹海默症患者大脑。
简朴来说：细胞外β淀粉样卵白（Aβ）的沉积形成斑块，细胞内太过磷酸化群集的Tau卵白引发缠结，造成了患者高级认知的异变。
阿尔兹海默症的发病因素 ？
阿尔兹海默的发病受到多种因素的影响。
如遗传因素：早发性AD中，已知的相关致病基因包括：淀粉样前体卵白基因（APP）以及早老素基因（PSEN）[7]。
APP基因编码淀粉样前体卵白，这个卵白是形成淀粉样斑块的要害之一。APP基因爆发突变或过表达时，自身的调理机制将被扰乱，可导致 APP 通过其他途径如溶酶体途径剖析，爆发大宗Aβ，它们能自觉快速群集形成β-片层折叠结构，进而形成纤维沉积导致斑块爆发，引发AD形成的病理历程[8]。
![图3 淀粉样卵白的结构组织[8].jpg](https://videos.modelorg.com/default/20231117/1d8ac6d2e0478b1b7e650531d57789db.jpg!original "图3 淀粉样卵白的结构组织[8].jpg")
图3 淀粉样卵白的结构组织[8]
PSEN基因编码的卵白质是γ剪切酶的活性部分，是将APP卵白处置惩罚为Aβ卵白的要害酶。PSEN基因的突变可能影响APP的代谢，导致Aβ卵白的异� ；�，从而促使淀粉样斑块的形成。该基因的一些突变会造成更具毒性的Aβ片断的爆发。PSEN基因突变携带者患早发财族性阿尔茨海默症的危害显著增添[9]。
现在，较为常用的阿尔兹海默模子鼠3xTg-AD即为APP/PSEN1/Tau，是由APPSwe、PSEN1、Taup301L基因系突变建设的。该小鼠模子是现在与AD病理特征最为靠近的转基因动物模子，但其外源性基因表达稳固性较差、造模较难题且造价高。
而迟发性AD中，载脂卵白E基因（APOE）被以为是最强的遗传危害基因。
人源APOE卵白巨细为34kDa，由299个氨基酸组成。它是一类糖卵白，加入脂质代谢调控，当APOE从细胞内释放后，细胞外貌的ATP团结磁盒转运子（ABCA1和ABCG1）会转运胆固醇和磷脂，与APOE团结成磷脂卵白颗粒，继而与细胞外貌受体团结，将胆固醇和其他磷脂重漫衍到神经元中。APOE有三个等位基因突变体，划分是APOE2、APOE3和APOE4。APOE各突变体对其受体的亲和力有所差别，对脂质的扫除效率有所差别。APOE4 卵白构相改变, 更易被酶解, 造成酶解产品在大脑内群集, 进而造成神经元细胞骨架改变, 线粒体功效泛起异常, 最终导致神经元殒命[10-11]。多个临床研究显示：AD 患者中65%以上携带有APOE4基因[12]。
![图4 与阿尔茨海默病有关的基因及其功效概述[13].png](https://videos.modelorg.com/default/20231117/a3d70af7e09821cce7135c96cc225c55.png!original "图4 与阿尔茨海默病有关的基因及其功效概述[13].png")
图4 与阿尔茨海默病有关的基因及其功效概述[13]
别的，髓系细胞触发受体2（TREM2）激活的小胶质细胞可以包裹并选择性地破损阿尔茨海默病典范的有毒卵白质聚整体，这体现TREM2可能� ；ご竽悦馐馨⒍暮Ｄ现⒌耐诵行杂跋靃14]。
近年来，免疫因素所施展的作用越来越多地受到学者的关注。
小胶质细胞是中枢神经系统内固有的免疫细胞，加入多种心理和病理历程，如发育、学习与影象，以及神经退行性疾病等。当Aβ斑块和Tau卵白积累时，小胶质细胞被激活，起到吞噬细胞碎片或扫除Aβ卵白的作用[15]。
在Tau阿尔茨海默病小鼠模子中，如海马和梨状皮层等脑区，小胶质细胞爆发显著的转变。与此同时，获得性免疫细胞，以T细胞为代表，也大宗富集在神经纤维缠结周围，经研究剖析，这一表型与脑萎缩显著相关[16]。
别的，外周巨噬细胞中的促红细胞天生素（EPO）信号介导了系统性Aβ扫除，对阿尔茨海默病的爆发和生长也具有主要作用[17]。
![图5 AD神经病理学中的神经免疫相互作用[18].jpg](https://videos.modelorg.com/default/20231120/cdb956a46cb477a931bd46a8da00d20f.jpg!original "图5 AD神经病理学中的神经免疫相互作用[18].jpg")
图5 AD神经病理学中的神经免疫相互作用[18]
研究还发明，身体的其他器官与大脑之间保存联系，可以加着迷经系统疾病的调理。
例如，脑肠轴（brain-gut axis）形貌了大脑与肠道之间的双向信息交流网络，包括神经互动通路、神经内渗透和神经免疫途径，以及肠道微生物群等。脑-肠-微生物群轴的杂乱可能在神经退行性疾病的发病历程中起着显著作用[19]。
肠道微生物群被以为加入了人类阿尔茨海默病的早期发病历程，研究者发明，肠道炎症可诱导肠道局部爆发AD致病卵白，这些卵白可经由迷走神经播散至脑部，引起AD相关神经病理改变及认知障碍。这意味着，肠道中的异常卵白质可能会引发阿尔茨海默病[20-21]。
进一步的研究还指出，肠道微生物群的失调可能增进了阿尔茨海默病的症状，包括认知障碍以及小胶质细胞的激活[22]。
![图6 阿尔茨海默病中脑-肠道-微生物群轴的杂乱[23].png](https://videos.modelorg.com/default/20231120/7e9a3f4026458c19136735ebe34f15d1.png!original "图6 阿尔茨海默病中脑-肠道-微生物群轴的杂乱[23].png")
图6 阿尔茨海默病中脑-肠道-微生物群轴的杂乱[23]
未来，通过人类一连不懈的研究探索，阿尔茨海默病的更多神秘将被进一步展现。
怎样防治阿尔兹海默 ？
面临阿尔兹海默，重点在于早期诊治。早发明早治疗，经由筛查确诊后实时用药，调解饮食与生涯习惯，可以有用延缓病程，资助患者维持优异的生涯质量，争取到更多属于自己的时间。
在检测手段上
常被用于诊断阿尔兹海默的手艺有：神全心理学考试量表评估、血液学检查、神经影像学检查、脑电图（EEG）、脑脊液检测、基因检测等。
在药物研发领域
开发与阿尔茨海默病相关的药物是一项充满挑战性的使命。现在，已经上市的Aβ单抗包括Aducanumab和Lecanemab，而尚有Donanemab等药物正在研发中。阿尔茨海默病的药物开发战略正朝着更多元化的偏向生长，一些学术机构和企业最先专注于免疫系统的研究，以寻找新的突破和希望。
在一样平常生涯中
人可以坚持优异的生涯习惯以降低患病危害：
1. 磨炼身体，有氧运动和实力训练相团结 ；
2. 调解饮食习惯（可参考地中海饮食），镌汰糖分摄入，增补欧米伽-3 (Omega-3) ；
3. 降低血压，减轻压力，镌汰盐分、咖啡因和酒精的摄入量 ；
4. 建设优质睡眠 ；
5. 生长并维持优异的社交网络，按期与亲人朋侪坚持联系 ；
6. 学习新知识、新手艺，用新颖事物提高峻脑活跃性。
Never too early，Never too late
9月21日被定为“天下阿尔茨海默病日”。今年的主题为“立防立治，无问早晚”（Never too early，Never too late），这一主题聚焦于实时筛查和早期干预关于认知障碍的主要性。无论病程处于哪一个阶段，起劲防治都是与病魔斗争的须要武器。
不幸罹患此病，就像在黑夜中前行，眼中的灯火逐盏熄灭，最后只身彷徨于漆黑，四顾茫然。在患者们起劲抗争的同时，我们也应伸出援手，提供力所能及的眷注与资助，为他们重新照亮前行的蹊径。
正如影片《Still Alice》中最后所形貌的那样：当一切都已被遗忘，唯一留保存他们心中的，是爱。
针对阿尔兹海默症（AD），南模生物自主研发了一系列大、小鼠模子，可用于发病机制探索或药理药效研究，模子信息见下表：
作为中枢神经系统内固有的免疫细胞，小胶质细胞加入了脑中Aβ卵白的扫除历程，为阿尔兹海默症的研究开拓了新的偏向。南模生物自主研发了多种胶质细胞研究工具小鼠模子，有助于研究者在特定胶质细胞中举行准确的基因及细胞功效研究，部分模子信息见下表：
增补说明：动物状态以现实咨询为准
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