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在免疫学、熏染病、癌症生物学、造血干细胞和再生医学等领域的研究中 ，免疫缺陷小鼠已经成为十分主要的模子工具 。但现在免疫缺陷小鼠的品系繁多 ，且每种品系自身特征也有所差别 。我们怎样选择合适的免疫缺陷小鼠模子呢 ？
本期小编将对免疫缺陷小鼠举行周全盘货 。
免疫缺陷小鼠生长历史
图1. 免疫缺陷鼠生长史[1]
自上世纪60年月 ，裸鼠作为第一类免疫缺陷品系泛起以来 ，免疫缺陷小鼠生长至今已有80多年的历史 。在这漫长的历程中 ，一直泛起种种新的品系 ，我们对免疫缺陷小鼠的研究也愈发深入 ，下面小编将为你先容一下常见品系的生长历程 。
裸鼠
1962年 ，在英国格拉斯哥Ruchill医院的病毒实验室中 ，病毒盛行病学家Norman Grist“偶遇了”一只全身无毛的小鼠 ，这只小鼠就是第一只被发明的裸鼠 。
图2. a：雌性裸鼠纯合子（nu/nu） ，b：雌性裸鼠杂合子（nu/+)[2]
裸鼠的主要特征体现为无毛（Hairless）和无胸腺（Athymus） 。这些表型归罪于Foxn1卵白的隐形突变 。无毛的成因并不是毛囊缺失 ，而是由于Foxn1功效缺失导致毛发无法穿透表皮 ，盘绕在基底层内 。而小鼠无胸腺同样是由于Foxn1功效缺失 ，导致胸腺上皮细胞和T细胞祖细胞无法正常增殖和分解 ，影响胸腺的发育和成熟 。
图3. 裸鼠毛爆发长示意图
图4. 胸腺上皮细胞调控T细胞祖细胞分解
现在 ，裸鼠主要用作构建肿瘤的异源移植模子 。凭证移植泉源差别分为CDX和PDX模子 。但由于裸鼠只保存T细胞免疫缺陷 ，肿瘤移植种类只限于实体瘤 ，并且成瘤率、肿瘤生长和转移都会受到限制 。
由于裸鼠的乳腺发育不完全 ，裸鼠的繁育方法主要是通过雌性杂合子和雄性纯合子举行交配 。
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SCID小鼠
1983年 ，Bosma（美国Fox Chase癌症研究所）在CB17近交系小鼠中发明位于16号染色体上的Prkdc基因保存隐性突变 ，并首次形貌了缺乏功效性T和B淋巴细胞的严重团结免疫缺陷（Severe Combined Immunodeficient Mice ，SCID）小鼠 。
SCID小鼠外观与普遍小鼠无差别 ，体重发育正常 ，免疫细胞发育分解情形正常 ，但胸腺、脾脏、淋投合等组织器官中无功效性T细胞及B细胞 。Prkdc基因编码了DNA依赖性卵白激酶的催化亚基（DNA-PKcs） 。该卵白是DNA修复中NHEJ通路的要害卵白 ，并且加入了T、B 细胞的 T 细胞抗原受体（TCR）、B 细胞抗原受体（BCR）基因的V(D)J重排 。SCID小鼠Prkdc的缺失导致TCR、BCR基因的V(D)J重排无法举行 ，进而影响T、B细胞的成熟 。
![图6. 典范DNA双链断裂的修复途径[3].jpg](https://videos.modelorg.com/default/20231114/024e634e44e72e761ecd62fc14a37ec5.jpg!original "图6. 典范DNA双链断裂的修复途径[3].jpg")
图6. 典范DNA双链断裂的修复途径[3]
与裸鼠相比 ，SCID小鼠的人类肿瘤植入效率更高 。SCID小鼠的免疫细胞发育分解情形正常 ，理论上可以用作人造血干细胞（HSCs）和外周血单核细胞（PBMC）移植的受体 ，但移植效率并不睬想 。这是由于SCID小鼠剩余有NK细胞、补体及髓系细胞的正常免疫 ，阻止了人类细胞的归巢和维持 。别的 ，由于Prkdc的缺失 ，SCID小鼠对辐照较为敏感 ，无法在移植前举行辐照处置惩罚 。随着年岁的增添 ，SCID小鼠会爆发免疫细胞泄露 ，爆发一定水平的功效性T、B细胞 。
RAG-/-小鼠（重组激活基因缺失小鼠）
1992年 ，缺失重组激活基因（Rag-/-）的免疫缺陷小鼠模子问世 。重组激活基因包括 Rag1 和 Rag2 ，两者编码的RAG1和RAG2组成的RAG复合体在TCR和免疫球卵白 V(D)J重排中起到要害作用 。RAG复合体识别RSS序列并将DNA双链剪切 ，之后 DNA 双链通过 DNA-PKcs、Ku70/Ku80、Artemis等酶启动NHEJ ，修复DNA双链完成 VDJ 重排 。因此 ，Rag1和 Rag2 任一基因的缺失都会导致T细胞和B细胞的缺乏 。
![图7. VDJ重排示意图[4].png](https://videos.modelorg.com/default/20231114/8fd018810ab6b39481114c2bec5c0129.png!original "图7. VDJ重排示意图[4].png")
图7. VDJ重排示意图[4]
Rag1-/-和Rag2-/-小鼠的特征基内情似 。与SCID小鼠相比 ，Rag基因缺失能更早且更完全地阻断T和B细胞分解 。并且Rag基因缺失不影响DNA双链修复历程 ，因此Rag-/-小鼠对辐照不敏感 。不过 ，Rag-/-小鼠保存了较高水平的NK细胞 ，在一定水平上也限制了人HSC细胞的移植 。
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NOD-SCID小鼠
无论是SCID小鼠照旧Rag KO小鼠 ，由于其固有免疫活性限制了人类组织细胞的定植率 。因此 ，科学家们实验通过替换小鼠配景改变这一情形 。NOD SCID小鼠应运而生 。
1980年 ， Makino（日本Shionogi公司）发明非肥胖糖尿� 。∟OD）小鼠患有由T淋巴细胞浸润和胰岛β细胞破损引起的糖尿病 ，同时还伴有多种免疫异常 ，包括补体缺失和NK、巨噬细胞和树突状细胞功效受损等 。
图8. NOD小鼠免疫异常细胞
1995年 ，Shultz通过杂交NOD和SCID小鼠建设了NOD SCID小鼠 。NOD SCID小鼠不会爆发糖尿病 ，缺乏T细胞和B细胞 ，患有低丙种球卵白血症 ，补体活性降低 ，抗原呈递细胞（APC）、巨噬细胞和NK细胞的功效受到损害 。因此成为人类造血干细胞和人类实体瘤移植的更好的受体 。别的 ，Shultz等研究发明 ，SCID小鼠免疫渗漏高达90% ，而NOD SCID小鼠则低于10% 。NOD SCID小鼠一度成为造血细胞研究中应用最广、最为主要的移植模子 。
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IL2rg-/-小鼠
X连锁重症团结免疫缺陷症（X-SCID）是一种 X 染色体隐性遗传的免疫缺陷病 ，体现为外周血T细胞和NK细胞的缺乏 ，B细胞通常保存但险些没有免疫球卵白 。X-SCID是由IL2RG 基因突变引起的 ，该基因编码滋扰白细胞介素2（interleukin2, IL-2）受体gamma链（IL-2Rγc） 。
图9. X-SCID疾病患者
IL-2Rγc是形成高亲和力受体的主要组成部分 ，能编码主要的信号通路组成因子（如细胞因子IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15和IL-21） ，这关于淋巴细胞和NK细胞的发育至关主要 。
![图10. IL-2Rγc相关细胞因子[5].png](https://videos.modelorg.com/default/20231114/a2a9b552acab5504f7b5e953bb59437e.png!original "图10. IL-2Rγc相关细胞因子[5].png")
图10. IL-2Rγc相关细胞因子[5]
1995年 ，通过靶向敲除IL2rg基因 ，获得了IL2rg-/-小鼠 。它们的T细胞和B细胞发育和功效严重受损 ，且NK细胞发育被完全阻断 。IL2rg-/-小鼠的爆发使更多固有免疫缺陷小鼠模子成为可能 ，可以大大降低人体细胞和组织的倾轧率 。
IL-2Rγ与Jak3激酶相互作用举行信号转导 ，因此 ，Jak3缺失的Jak3-/-小鼠与IL2rg-/-小鼠类似 ，也缺乏NK细胞且T、B淋巴细胞镌汰 。
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M-NSG小鼠
IL2rg缺陷小鼠 ，为免疫缺陷小鼠品系的构建提供了新的思绪 。各地科学家们纷纷实验将IL2rg缺陷引入NOD SCID小鼠 ，构建免疫缺陷水平更高的小鼠 。南模生物在NOD SCID小鼠中敲除Il2rg基因 ，乐成构建出了M-NSG小鼠 。
M-NSG缺乏成熟的 T、B 和 NK 细胞 ，对人源细胞和组织免疫倾轧反应低 ，肿瘤细胞成瘤性好 ，是人源化小鼠、异种移植、免疫重修的主要载体；关于研究人类造血干细胞、肿瘤爆发与治疗、免疫缺陷疾病与体内免疫机制研究都具有主要意义 。
与M-NSG小鼠相似的小鼠品系有NOG和NSG等 ，划分是在02年和05年由日本实验室和美国实验室构建 。NOG小鼠的IL2rg缺乏胞内结构域 ，而NSG小鼠则完全缺失IL-2rg ，二者的免疫缺陷水平与M-NSG相同 ，都体现出了无成熟T细胞、B细胞和功效性NK细胞 ，细胞因子信号转达能力缺失等 。
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NRG/BRG等其他相似品系
在NSG小鼠的基础上 ，更多类似的重度免疫缺陷小鼠品系被开发 。其中应用最为普遍品系的有NRG小鼠（NOD-Rag1-/- IL2rg-/-）和BRG小鼠（BALB/cA-Rag2-/- IL2rg-/-） 。
NRG小鼠与NSG小鼠很是类似 ，是由Rag1基因缺失取代scid突变 ，可以战胜scid突变引起的一些缺乏 ，如：对辐照敏感 。BRG小鼠是在BALB/c配景的小鼠中引入Rag1-/-或Rag2-/-突变和IL-2Rγ缺失 ，体现为T、B细胞缺失和NK细胞无活性 。
NRG小鼠的人HSC细胞定植率比BRG高 ，主要的缘故原由是NOD小鼠骨髓中的巨噬细胞中的信号调控卵白alpha(SIRPα)爆发突变 。SIRPα是一种跨膜卵白 ，在巨噬细胞上表达 ，并与其配体 CD47团结 。SIRPα与CD47团结后 ，会向巨噬细胞发出抑制信号 ，阻止其举行自噬运动：即所谓的 "别吃我 "信号 。这种团结具有物种特异性 。在大大都小鼠品系中 ，小鼠的SIRPα无法识别人类的CD47 ，从而导致小鼠巨噬细胞的活化和对移植人类组织的倾轧 。而突变的NOD小鼠的SIRPα可以团结人源CD47 ，抑制巨噬细胞对人源细胞的吞噬作用 。现在也有部分科学家将BRG小鼠的SIRPα举行刷新来提高BRG小鼠的人HSC细胞定植率 。
![图11. 差别配景小鼠SIRPα与hCD47亲和力比照[6].png](https://videos.modelorg.com/default/20231114/6829c819b231593ecac3af5d16d3ad84.png!original "图11. 差别配景小鼠SIRPα与hCD47亲和力比照[6].png")
图11. 差别配景小鼠SIRPα与hCD47亲和力比照[6]
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怎样选择免疫缺陷小鼠 ？
多种多样的免疫缺陷小鼠让我们在差别的研究领域或研究战略中可以无邪选择 ，这时需要从以下几个方面来综合考量：
遗传配景
小鼠的遗传配景 ，好比差别配景的小鼠H2单体型差别：裸鼠就有3种差别的配景：BALB/c Nude、Nu/Nu、CD-1 Nude 。其中BALB/c Nude为近交系 ，个体差别小 ，最常用于异种移植瘤模子的建设 ，成瘤所需肿瘤细胞接种量以及成瘤速率较后两者也都具有一定的优势；Nu/Nu和CD-1 Nude为关闭群 ，个体差别较大 ，但生命力更兴旺 。
免疫系统组成因素
T 淋巴细胞功效缺陷 ，例如：裸鼠
B 淋巴细胞功效缺陷 ，例如：CBA/N小鼠 。
NK细胞功效缺陷 ，例如：Beige小鼠 。
团结免疫缺陷 ，例如：NOD-Scid小鼠、NSG小鼠等 。
突变基因在研究历程中 ，思量某个或某几个基因的突变对免疫反应的影响（如NK细胞 ，巨噬细胞和补体活性等） ，以及与遗传配景可能的相互作用 。例如 ，β2微球卵白（B2m）和穿孔素（Prf1）突变会降低NK细胞活性；白介素2受体γ链（Il2rg）突变则使NK细胞完全失活；scid突变在NOD小鼠中对抗糖尿病的爆发 。
免疫细胞的走漏
有的免疫缺陷小鼠品系会随着年岁的增添 ，会爆发一定水平的功效T、B细胞 ，例如SCID小鼠免疫渗漏高达90% 。
寿命
有的免疫缺陷小鼠会自觉淋巴瘤 ，导致小鼠寿命大幅缩短 ，因此倒运于恒久的跟踪实验 。好比：Nod-Scid小鼠的寿命约莫只有8-9个月 。
辐照敏感度
对辐照特殊敏感的免疫缺陷小鼠品系不适合在移植前举行辐照处置惩罚 ，好比：scid突变小鼠的辐照耐受量不凌驾400cGy (4 Gy) 。
滋生能力
例如：雌性裸鼠的滋生能力很差 ，只有2.5月龄到4月龄的雌鼠才有生育能力 。以是裸鼠的繁育是通过雄性纯合子与雌性杂合子来完成的 。
先容了这么多 ，信托各人已经起源掌握免疫缺陷小鼠的相关知识 。免疫缺陷小鼠一直备受关注 ，其在肿瘤模子构建及人源化免疫系统重修等方面有着普遍应用 ，是疾病相关机理研究、临床前药物筛选、药效学和清静性评价的主要载体 。
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