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2022年9月是第11个天下阿尔茨海默病月 ，今年9月21日天下阿尔茨海默病日的主题为“知彼知己 ，早防早智—携手向未来” 。当今天下越来越多的绝症被战胜 ，尤其是在肿瘤免疫治疗领域 ，种种药物可以说是百花齐放；相比之下 ，阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease ，AD)的药物开发险些就是“三军淹没” ，寥寥几款上市药物也没有令人知足的疗效 。 图片来自alzint 什么是阿尔茨海默� � ？
豆瓣评分9.1的《忘不了餐厅》 ，向公共展示了轻度认知障碍阿尔茨海默病患者组成的特殊群体 ，很切实的见告我们 ，阿尔茨海默病不是老了忘事 ，而是被疾病无情的夺走了影象：即即是相识五十一年的挚交 ，也相见不相识 。
这就是阿尔茨海默病恐怖的地方 ，它是一种起病很是隐匿 ，而举行性生长的神经系统退行性疾病 。而到后期 ，AD致残率高 ，患者基本都会损失自力生涯能力 ，如用饭不知饥饱 ，穿衣不会拉拉链 ，巨细便失禁 ，难以站立等 ，完全需要他人照料 ，因此关于患者家庭以及社会带来了极重的经济肩负和照顾护士肩负 。
阿尔茨海默病分类
只有年岁大的人才会得AD吗 ？不是的 。阿尔茨海默症分为早发性AD和迟发性AD 。家族性AD也叫早发性AD（early onset AD ，EOAD） ，发病年岁通常在30-50岁之间 ，最晚不凌驾65岁 。在AD中 ，虽然家族性AD只有少数 ，不到AD总数的0.5% ，但由于其具有常染色体显性遗传的特点 ，便于发明和集中 ，因此对家族性AD的研究成为了剖析AD的爆发和潜在机制的一个主要途径 ，其中已知的致病基因包括三个基因：淀粉样前体卵白基因（APP）、早老素1基因（PS1）、早老素2基因（PS2）[1] 。
散发性AD也叫迟发性AD（late onset AD ，LOAD） ，发病年岁通常大于65岁 ，遗传因素、情形因素等多种因素综合导致 ，无显着家族遗传性特征 。晚发性AD占病人的绝大大都 ，其中70%散发性AD和危害基因有关 。现在已经有100多个基因被报道与散发性晚发型晚年痴呆症相关联 ，其中至少二十几个基因有相对明确的分子生物学机制 ，如下图[2] 。
Fig 1. An overview of genes which have beenimplicated in Alzheimer’s disease to date. [2]
治疗情形
现在关于阿尔茨海默病 ，药物治疗是临床上最主要的治疗要领 ，治疗作用主要集中在维持退化的神经元功效 ，对早期的阿尔茨海默病患者有一定的疗效 。但由于此病起病较隐匿 ，不易察觉 ，患者大多在疾病的中晚期才最先治疗 ，因此药物治疗的效果不睬想 ，仅能改善患者症状或延缓疾病希望 ，不可逆转患者认知功效障碍 。
有数据统计 ，现在 ，全球阿尔茨海默症患者至少达5000万人 ，且呈爆发性增添 ，预计到2050年将抵达1.5亿人[2] 。而在中国 ，阿尔茨海默病患者也已超1000万人 ，居天下首位 ，且每年以30万以上的新发病例增添 。
面临云云大的市场需求 ，众多药企加入阿尔茨海默症药物开发 ，可是已往30年针对晚年痴呆症的新药开发多以失败了却 ，许多人最先纷纷扬弃淀粉样卵白假说 ，取而代之的是寻找危害因子作为新靶点 。
新靶点研究
今天我们主要先容其中两个新靶点：
APOE4和TREM2 。
APOE4和AD
APOE基因编码一个称为apoE的脂卵白元（apolipoprotein) ，主要在肝脏和大脑中表达 ，主要功效是加入胆固醇的吸收 ，合成和分派 。APOE基因有三种常见的变异型 ，划分是E2, E3和E4变异型 ，相互之间 ，仅有一个核苷酸的区别 ，现在已确认APOE基因E4变异是最主要的晚年痴呆症危害变异 。研究发明携带一条E4变异的人群 ，罹患晚年痴呆症的危害增添3倍 ，而携带二条E4变异 ，抱病危害增添12倍 。并且携带E4变异的患者症状泛起得更年轻 ，病程生长更快 ，脑中的淀粉样卵白斑块也更多更大更结实[3、4] 。
Fig 2. APOE4 is a major genetic risk factorfor Alzheimer disease[3].
关于APOE4的致病机制研究 ，由于现在实验小鼠多为近交系 ，很难找到对应人源的APOE变异型 ，因此通常接纳转入人源APOE2/3/4的小鼠来研究APOE变异和AD的关系 ，现在致病机理尚未有定论 。有研究使用P301S Tau的小鼠为研究配景 ，剖析APOE2 ，APOE3 ，APOE4对该小鼠的影响 ，效果发明 ，相关于APOE2和APOE3 ，APOE4会引起神经炎症 ，增进Tau群集 ，进而恶化脑部神经的萎缩[5] 。
Fig 3. ApoE4 exacerbates neurodegenerationin P301S mice[5].
TREM2和AD
髓系细胞2中表达触发受体（TREM2）是一种跨膜糖卵白 ，主要在小胶质细胞上表达 。TREM2作为骨髓细胞上的先天免疫受体 ，在炎症和细胞吞噬中都有主要角色 。2013年《新英格兰医学杂志》的主要研究发明某些TREM2基因变异能够显著提高阿尔茨海默病的患病危害[6] 。
Fig 4. Cognition as a Function of Age inControls Who Were Carriers or Noncarriers of the rs75932628-T VariantAssociated with the Risk of Alzheimer’s Disease[6].
TREM2其突变与AD危害的增添高度关联 ，可是关于TREM2怎样加入并影响AD病理历程尚不十分清晰 。错义突变rs75932628-T展望的效果是R47H ，研究发明 ，在淀粉样卵白斑中 ，TREM2是小胶质细胞的吞噬功效的要害 ，R47H突变或者TREM2缺失都可能降低TREM2的活性 ，有害物质的扫除能力下降 ，从而引起大脑损伤[7] 。
Fig 5. Plaque-associatedmyeloid cells are reduced in mice expressing the Trem2 R47Hvariant[7].
AD的研究充满挑战 ，从第一次使用阿尔茨海默病这一名词至今 ，已经一百多年的时间 ，而我们关于疾病的熟悉仍然很粗浅 ，可是随着研究的希望 ，我们也一直提出了淀粉卵白级联假说 ，Tau卵白假说 ，APOE4假说等等 。南模生物针对上述假说 ，自主研发了一系列小鼠 ，可用于AD的机制探索或药理药效研究 ，模子信息见下表：
希望在未来的某天 ，阿尔茨海默病能够被攻克 ，优美影象能永存 。
References
[1] Alzheimers Res Ther. 2011 Jan 6;3(1):1.
[2] Eur J Neurol. 2018 Jan;25(1):59-70.
[3] Nat Rev Neurol. 2013 Feb; 9(2): 106–118.
[4] European Journal of Neurology 2018, 25: 59-70.
[5] Nature. 2017 September 28; 549(7673): 523–527.
[6] New England Journal of Medicine.2013:368, 107.
[7] Mol Neurodegener. 2018 Jun 1;13(1):29.
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