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肾脏 ，俗称“腰子” ，是人体泌尿系统中最主要的器官 ，对人类康健具有至关主要的作用。它的基本功效是天生尿液 ，扫除体内代谢废物 ，重吸收葡萄糖、氨基酸、钠离子、水等种种有用物质 ，别的肾还具有调理血液电解质和酸碱平衡 ，渗透激素等主要功效。
肾脏简介
肾脏位于脊柱两侧 ，左右各一 ，红褐色 ，形似蚕豆 ，外貌平滑 ，每个肾的重量或许在100—200克 ，受肝脏影响 ，右肾一样平常比左肾略低1-2厘米。肾脏皮质呈红褐色 ，分为外缘和内缘两部分 ，肾外缘为凸面 ，内缘为凹面 ，凹面中部为肾门 ，所有血管、神经及淋巴管均由此进入肾脏 ，肾盂则由此走出肾外[1]。
图1.肾脏的位置和结构
肾单位是肾脏结构和功效的基本单位 ，由肾小体和肾小管组成 ，肾小体又由肾小球和肾小囊组成。每个肾脏约有一百多万个肾单位 ，肾不可再生新的肾单位。肾单位是肾脏部位物质交流和能量传输的主要系统 ，包括肾小球滤过血液形成原尿 ，肾小管、荟萃管重吸收营养物质和毛细血管物质交流历程。因此 ，肾单位是肾脏微循环系统施展作用的基本单位 ，对肾脏各功效的的正常运转起着决议性作用。
图2.肾单位示意图[2]
肾脏的细胞分类
凭证细胞类型 ，肾脏可以划分出5类固有细胞 ，划分是系膜细胞（mesangium）、内皮细胞（endothelium）、足细胞（podocyte）、肾小管上皮细胞和肾间质成纤维细胞。
系膜细胞
系膜细胞对肾小球毛细血管具有支持和�；ぷ饔� ，它能调理毛细血管的缩短和舒张 ，通过平衡毛细血管的血流量 ，控制滤过膜的滤过功效。系膜细胞还具有吞食功效 ，可吞噬一些大分子物质 ，包括残留在基底膜上的沉积物。别的 ，系膜细胞还能合身渗透多种酶和生物活性物质 ，加入基底膜的修复、免疫反应、肾小球炎症反应等多种心理历程。
图3. 肾小球切面上差别细胞的位置
系膜细胞受损会影响肾小球的有用滤过面积 ，影响肾脏的血液过滤功效；系膜细胞异常增生往往是肾小球硬化的前奏；别的系膜细胞上表达有多种免疫受体 ，其异�；够岬贾律鲈嗳菀谆忌现种盅拘约膊�。
内皮细胞
内皮细胞具有维持肾小球毛细血管结构完整的屏障功效 ，它是选择性滤过屏障功效的第一道防地（70~100nm） ，具有抗凝、抗血栓形成和调理肾小球血流动力学的作用 ，别的内皮细胞与系膜细胞一起加入基底膜的合成和修复。内皮细胞受损后 ，其抗凝活性下降 ，导致外凝血微血栓的形成；它的细胞表型也会爆发改变 ，会释放一系列导致肾脏纤维化的细胞因子。
足细胞
足细胞是肾小球滤过屏障的一部分 ，相邻足细胞突起之间形成栅栏状的交织 ，交织之间的逍遥称为裂孔 ，裂孔直径较�。�40nm） ，能阻隔大分子通过 ，起到机械屏障的作用；别的足细胞还能渗透带负电荷的唾液酸糖蛋酶等物质 ，起到电荷屏障的作用。足细胞是肾脏最容易泛起病变的细胞 ，足细胞受损会导致裂孔闭塞 ，电荷屏障功效障碍 ，导致膜性肾��；严重的还会泛起足细胞纤维化 ，进而导致肾小球硬化。
图4.足细胞位置及形态[3]
肾小管上皮细胞
肾小管上皮细胞的主要心理功效有对原尿举行重吸收和稀释 ，坚持血液的电解质平衡和酸碱平衡等。肾小管上皮细胞受损后会导致夜尿增多 ，电解质杂乱 ，酸中毒等症状。
间质成纤维细胞
间质成纤维细胞具有维持肾脏正常结构的功效 ，它加入组成滤过屏障、同时还具有修复功效。间质成纤维细胞是促使肾脏爆发纤维化的要害细胞 ，病理情形下间质成纤维细胞的异常增殖会爆发大宗细胞外基质 ，进而导致整个肾脏的纤维化。
其它细胞类型
已往对肾细胞的分类主要是凭证其功效、剖解位置或少量标记基因 ，现在随着单细胞测序手艺的成熟和普遍应用 ，肾脏单细胞测序的文章越来越多 ，判断出的细胞类型也越来越多。现在发明除了5类固有细胞外 ，肾脏中尚有间充质细胞、单核细胞、肥大细胞等多种差别细胞。
图5.肾脏细胞分型[4]
南模生物在小鼠泌尿系统（包括肾脏）特定细胞类群marker基因中敲入Cre重组酶元件或报告基因 ，研究者可以对每类细胞举行标记 ，还可以在特定细胞群里举行基因及细胞功效的研究。详细模子信息见下表：
肾脏疾病及常用研究模子
关于肾脏疾病 ，我们往往有2个熟悉上的误区。第一 ，虽然保健品厂家铺天盖地的宣传肾好性功效好 ，但现实上两者并无关联；第二 ，肾脏疾病的发病率着实很高 ，全球平均每十小我私家中就有一个慢性肾病患者 ，仅我国就有1亿多人。肾病已成为继心脑血管疾病、肿瘤、糖尿病之后 ，人类生命康健面临的主要威胁之一。下面小编为各人先容几种常见的肾脏疾病和响应的研究模子。
IgA肾小球肾炎
免疫球卵白A（IgA）肾病是天下规模内最常见的原发性肾小球疾病 ，也是我国最常见的肾小球疾病 ，占原发性肾小球肾炎的30%-40%。IgA肾病可体现为种种临床综合征 ，包括无症状性血尿或卵白尿、慢性肾小球肾炎、急进性肾炎或肾病综合征。IgA肾病的病理机制还未完全明确 ，现在被普遍接受的理论以为 ，IgA肾病是多种机制配合导致的 ，而非简单机制 ，被称为“多重攻击假说” ，此假说有4个环节：①异常糖基化IgA1 ，进而天生Gd-IgA1；②被循环系统中抗聚糖的自身抗体识别；③导致肾炎的免疫复合物沉积在系膜区；④激活系膜细胞。
图6.肾小球肾炎爆发示意图[5]
最近的研究批注 ，粘膜和补体免疫系统在IgA肾病中也施展主要作用。例如 ，血尿的泛起和粘膜免疫相关 ，而循环免疫复合物中常� ？梢苑⒚鞑固� ，例如C3补体和补体因子H。
在人类中 ，IgA的主要受体为CD89 ，而小鼠不表达CD89 ，因此为了构建类人表型的IgA肾病模子 ，上世纪九十年月末 ，Launay开发了由CD11b启动子控制的、表达人CD89的转基因小鼠[9]。该小鼠在单核细胞/巨噬细胞上表达人的CD89 ，在生长晚期 ，泛起IgA的肾小球内沉积、系膜扩张和巨噬细胞浸润。
受到该研究启示 ，南模生物构建了Itgam-IRES-hCD89小鼠模子 ，可利便全球科学家举行IgA肾病研究及新药研发。
肾癌
肾癌 ，又称肾细胞癌（RCC） ，是泌尿系统最常见的肿瘤之一 ，在我国肾癌发病率仅次于膀胱癌 ，位居泌尿系统肿瘤第2位。肾癌有多种差别的类型 ，如肾透明细胞癌、乳头状肾细胞癌、肾嫌色细胞癌、多房囊性肾细胞癌等 ，其中肾透明细胞癌最常见 ，约占所有肾癌的90%。肾癌可分为四期 ，发明的越早预后越好 ，I期、II期肾癌的5年生涯率划分可达95%和88% ，而IV期肾癌的5年生涯率仅有20%。
图7.肾肿瘤巨细与生涯率[6]
肾癌的发病与多个基因亲近相关 ，如：
除上述主要突变基因外 ，尚有FH、TSC1/TSC2、MET、SETD2、BAP1、JARID1c/KDM5C、UTX/KDM6A、NF2、MLL2、CUL7和BRTC等基因与肾癌发病保存一定的关联。
Zachary使用NF2-flox小鼠与Villin-Cre交配 ，获得了可以自觉肾癌的小鼠模子[10] ，其在 15 日龄时就可以视察到肾小管上皮的损伤 ，到 3 个月大时 ，会泛起肾小管管内瘤变 ，到 6 个月时 ，肿瘤的巨细和数目增添 ，可以穿透小管基底膜 ，希望为浸润性癌。
受到该研究启示 ，南模生物构建了NF2-flox小鼠 ，利便全球科学家举行自觉肾癌模子构建 ，除此之外 ，还构建了肾癌爆发相关基因VHL、PBRM1的敲除和条件性敲除小鼠模子 ，利便肾癌爆发气理研究。详细的模子信息见文末表格表格。
囊性肾病
囊性肾病是指在肾脏泛起单个或多个内含液体的良性囊肿性肾脏疾病 ，以纯粹性肾囊肿最常见 ，其次为多囊肾。肾脏超声检查已成为基础的体检项目 ，而越来越多的人也被超声报告单上的左肾囊肿或右肾囊肿、甚至双肾囊肿这样的报告所困扰。现实上 ，纯粹性肾囊肿是成年人肾脏最常见的一种结构异常 ，占所有囊肿性肾脏疾病的70%左右 ，发病率随年岁增添而增多。若是没有症状 ，对肾脏功效和周围组织影响不大 ，纯粹性肾囊肿一样平常是不需要治疗的 ，只要每半年到一年随诊就可以。
图8.PKD1突变与多囊肾的相关性[7]
多囊肾�。≒KD）的危害则大得多 ，PKD是最常见的遗传性肾脏疾病 ，包括常染色体显性遗传性肾�。ˋDPKD）和常染色体隐性遗传性肾�。ˋRPKD）。ADPKD具有遗传异质性 ，位于16号染色体上的PKD1基因（见于85%的病例）或位于4号染色体上的PKD2基因（见于15%的病例）突变与发病亲近相关。PKD1和PKD2基因划分编码完整的膜卵白多囊卵白-1和多囊卵白-2 ，两者结构相似 ，可爆发相互作用。PKD1或PKD2的突变可导致信号失调 ，环磷酸腺苷水平升高 ，最终导致囊肿天生。
上世纪90年月末 ，Zhou J等通过同源重组将 Pkd1 截断突变引入小鼠 ，模拟 ADPKD 中发明的突变。Pkd1敲除杂合子小鼠没有显着的表型 ，而纯合子在围产期殒命 ，伴有大宗增大的肾囊肿、胰管囊肿和肺发育不良。肾囊肿的形成始于胚胎第 15.5 天 (E15.5) 在近端小管中 ，并迅速希望以取代整个肾实质。到出生后第8天 ，存活的纯合子小鼠肾实质险些完全被囊肿取代[11]。受该研究启示 ，南模生物自主构建了PKD1敲除和条件性敲除的小鼠 ，可用于多囊肾病的研究 ，详细模子信息见文末表格。
局灶性肾小球硬化症
局灶节段性肾小球硬化（FSGS）并不是特定的疾病 ，而是一种病理改变。它既可以形貌以原发性足细胞损伤为特征的疾病 ，也可以形貌其它类型慢性肾脏疾�。–KD）中的继发病变。FSGS 主要分为原发性、继发性和遗传性三类。其中原发性是由肾脏自己的病变导致；继发性则是指有明确的病因 ，包括病毒（HIV）、药物和毒素（锂中毒）、肾组织镌汰（伶仃肾）、肾缺血缺氧（高血压肾损害、肾动脉狭窄）、重度肥胖等。
图9.FSGS的常见诱因[8]
引起FSGS的致病基因包括 NPHS1/2、CD2AP、MYO1E、MYO9A等 ，这些基因突变引起的 FSGS 具有常染色体隐性遗传的特点 ，患者常于儿童时期发病。a-actinin-4、TRPC6 和 INF2 的突变则体现为常染色体显性遗传 ，患者多于成人期发病 ，一样平常无显着的肾病综合征体现。
Indra R Gupta 和Alda Tufro划分构建了Cd2ap和Myo9a敲除的小鼠 ，发明这些小鼠会泛起肾脏发育异常、卵白尿、肾小管萎缩等FSGS疾病的症状[12,13]。受此启发 ，南模生物自主构建了Cd2ap和Myo9a的敲除小鼠模子 ，可用于FSGS的研究 ，详细模子信息见文末表格。
南模生物肾病研究相关动物模子
南模生物自主构建了多种基因修饰小鼠 ，可用于IgA肾小球肾炎、肾癌、囊性肾等多种肾脏疾病的研究和药物筛选。详细模子信息见下表：
南模生物深耕基因编辑领域 ，提供全方位模式生物效劳 ，包括基因修饰制品模子供应、个性化模子定制、饲养繁育、表型剖析、药效评价等 ，知足差别实验室需求。
Reference: [1]系统剖解学第八版. 柏树令 应大君 [2]Science. 2018 August 10; 361(6402): 594–599. [3]Nat Rev Dis Primers. ; 6(1): 68. doi:10.1038/s41572-020-0196-7. [4]http://humphreyslab.com/SingleCell/ [5]Stahl, Rolf; Hoxha, Elion (2016). Glomerulonephritis. DMW - Deutsche Medizinische Wochenschrift, 141(13), 960–968. doi:10.1055/s-0042-107410 [6]Cohen, Herbert T.; McGovern, Francis J. (2005). Renal-Cell Carcinoma. New England Journal of Medicine, 353(23), 2477–2490. doi:10.1056/NEJMra043172 [7]Nat Rev Dis Primers . 2018 Dec 6;4(1):50. doi: 10.1038/s41572-018-0047-y. Polycystic kidney disease [8]Bose, B.; Cattran, D. (2014). Glomerular Diseases: FSGS. Clinical Journal of the American Society of Nephrology, 9(3), 626–632. doi:10.2215/CJN.05810513 [9]Launay P , Grossetete B , Arcos-Fajardo M , et al. Fcα Receptor (Cd89) Mediates the Development of Immunoglobulin a (Iga) Nephropathy (Berger's Disease)[J]. Journal of Experimental Medicine, 2000, 191(11):1999-2010. [10]Morris Z S , Mcclatchey A I . Aberrant epithelial morphology and persistent epidermal growth factor receptor signaling in a mouse model of renal carcinoma[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 2009, 106(24):9767-9772. [11]Nat Genet. 1997 Oct;17(2):179-81.doi: 10.1038/ng1097-179.Perinatal lethality with kidney and pancreas defects in mice with a targetted Pkd1 mutation [12] Case Reports Kidney Int . 2019 Jan;95(1):57-61. doi: 10.1016/j.kint.2018.08.014. Epub 2018 Oct 26. Recessive mutation in CD2AP causes focal segmental glomerulosclerosis in humans and mice [13] Kidney Int . 2021 May;99(5):1102-1117. doi: 10.1016/j.kint.2020.12.022. Epub 2021 Jan 4. Rho-GTPase Activating Protein myosin MYO9A identified as a novel candidate gene for monogenic focal segmental glomerulosclerosis
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