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9月16日 ，国家科技部宣布了《科技立异2030—“脑科学与类脑研究”重大项目2021年度项目申报指南》。该项目围绕脑认知原理剖析、认知障碍相关重大脑疾病发病机理与干预手艺、类脑盘算与脑机智能手艺及应用、儿童青少年脑智发育和手艺平台建设5个方面 ，共安排指南偏向59个 ，国拨经费概算31.48亿元。
（ 图片来自网络）
“脑科学与类脑研究”2021重大项目明确指出需要使用模式动物研究神经细胞的起源、分解与老化历程 ，突触和神经环路形成的机理研究 ，胶质细胞在神经系统功效中的作用 ，抑郁症、阿尔兹海默症的发病机制研究等问题。这些基础研究主要集中在2个偏向 ，一是研究脑功效的细胞和分子机理 ，一是研究脑重大疾病的爆发生长机理。
大脑是人体当中发育最早、成熟最晚的器官 ，也是人体当中最重大的器官。大脑由神经管的一端发育而成 ，小儿刚出生时 ，脑的重量仅有350-400克 ，约莫是成人脑重的25% ，到2岁时即到杀青人脑重的75% ，随后继续缓慢增添。大脑发育的另一个重点在于精简神经毗连 ，在我们生命的头15个月左右 ，神经元之间的神经突触毗连数目就抵达最大了 ，再接着大脑最先大幅修剪这些错综重大的神经毗连 ，直到青春期竣事。
神经元多样性的起源问题是研究大脑发育的焦点问题 ，大脑中主要的细胞类型有神经母细胞、神经元、胶质细胞、成胶质细胞、免疫细胞、成纤维细胞等。经由多年的研究 ，科学家们已经搞清晰了这些细胞的主要标记物[2] ，如脑室区祖细胞标记物Emx2、Sox6等 ，室下区祖细胞标记物Tbr2 ，Cux2等。可是哺乳动物的大脑是相当重大的 ，简陋预计有一千多种差别的细胞类型 ，古板的研究要领很难将大脑的细胞类型所有搞清晰。随着单细胞测序手艺的生长 ，让我们细分这千余种细胞成为了可能。
克日 ，瑞典科学家在Nature揭晓题为“Molecular architecture of the developing mouse brain”的文章 ，对发育历程中小鼠大脑的差别细胞举行了详尽的分类。作者共视察到了87种神经胶质细胞亚型、171种神经节母细胞亚型和306种神经元亚型[3]。小鼠大脑发育历程转录组图谱的构建有利于对哺乳动物神经系统生长举行研究。
同样的 ，使用单细胞测序手艺 ，成年小鼠大脑的细胞分型事情已经完成了 ，相关研究效果同样揭晓在Nature上。依据神经元、星形胶质细胞、室管膜细胞、少突胶质细胞、免疫细胞等大类同样可以将成年小鼠大脑细分出几百种细胞类型[5]。值得一提的是 ，作者发明了七种差别的、受区域限制的星形胶质细胞。这些细胞分类的研究效果为后续深入探讨基因功效或疾病机理打下了坚实的基础。
大脑的细胞分型是深入研究其分子机理的基础 ，但我们还需要可靠的模子来完成这些研究。例如小鼠大脑皮层认真控制身体无邪性清静衡的GABA能神经元 ，判断出它在胚胎发育和出生后差别的特异性标记物[6] ，构建这些标记物启动的Cre工具鼠 ，如Gad2-Ires-Cre ；Sst-Ires-Cre等 ，将它们与带有荧光标签（EGFP、Tdtomato等）或目的基因的flox小鼠配合使用 ，就可以在细胞层面和分子层面深入研究GABA能神经元的功效。
南模生物在小鼠大脑细胞特定标记基因中敲入Cre/Dre重组酶元件 ，研究者可以对每类细胞举行界说、标记及区分 ；或在特定神经细胞中举行准确的基因及细胞功效研究。种种神经细胞研究工具小鼠模子信息见下表：
人脑包括约莫1000亿个神经元 ，通过前文的简朴先容我们知道这些神经元有着许多差别的类型 ，那么单个的神经元是怎样实现大脑重大精妙的功效的呢？回覆这个问题需要引入一个看法——神经环路。神经环路是脑内差别性子和功效的神经元通过种种形式形成的重大毗连。
本月 ，Science杂志重磅推出了顶级神经科学家骆利群院士的综述文章：Architectures of neuronal circuits。骆利群院士把神经元比喻为字母 ，微环路比喻为单词 ，神经环路比喻为句子 ，大脑比喻为整篇文章[7]。当今 ，对神经系统的研究主要也是以神经环路为基础的 ，由于大脑发出的指令往往是一句话 ，而不是一个单词或者一个字母。腾博会官网喜怒哀乐 ，学习影象等行为都是架构在一个个神经环路之上的。
光遗传学是研究神经环路的一个新兴手段 ，它整合了光学、软件控制、基因操作手艺、电心理等多学科交织的生物工程手艺。其主要原理是首先接纳基因操作手艺将光感基因（如ChR2、eBR、NaHR3.0、Arch或OptoXR等）转入到神经系统特定类型的细胞中举行特殊离子通道或GPCR的表达。光感离子通道在差别波长的光照刺激下会划分对阳离子或者阴离子的通过爆发选择性 ，从而造成细胞膜双方的膜电位爆发转变 ，抵达对细胞选择性地兴奋或者抑制的目的[10]。
ChR2是一个常用的光感基因 ，研究发明将其第134位氨基酸组胺酸突变为精胺酸 ，获得的ChR2-H134R在受到蓝光照射时可以爆发两倍的光电流 ，通道开关速率比野生的ChR2慢了一倍 ，ChR2-H134R更适适用于光遗传的研究中。
与光遗传学一样 ，化学遗传学在神经环路研究中的应用也十分普遍� ；б糯鞘褂蒙锘钚孕》肿佑肼寻紫嗷プ饔醚芯可镅低彻πУ囊恢忠�。在化学遗传学中 ，DREADDs被用来激活或抑制目的神经元。DREADDs是一种基于G卵白偶联受体所刷新的化学遗传学平台 ，通过将差别的G卵白偶联受体举行刷新 ，修改后的受体只能由人工合成的特殊化合物来激活或者抑制 ，并激活响应的GPCR信号通路 ，从而引发细胞差别的兴奋性转变[11]。
hM3Dq和hM4Di是2种常用的DREADD。Gq偶联的DREADD hM3Dq是一个修饰的人M3毒蕈碱受体 ，对自然配体乙酰胆碱亲和力低 ，但对合成配体氯氮平N氧化物(CNO)亲和力高。在CNO刺激下 ，hM3Dq起到引发神经元的作用。Gi偶联的hM4Di DREADD常被用来默然靶向神经元 ，在CNO刺激下 ，hM4Di则导致神经元的抑制。
南模生物在R26位点上敲入ChR2-H134R、hM4Di、hM3Dq等元件 ，构建了可用于光遗传或化学遗传研究的工具鼠。详细模子信息见下表：
据天下卫生组织定量评价 ，全球种种疾病给社会造成的肩负中 ，脑疾病占28% ，已凌驾心血管疾病或癌症。其中备受关注的脑疾病包括自闭症、抑郁症、神经退行性疾病、帕金森等 ，现在我们对这些重大脑疾病的病因仍不相识 ，治疗的步伐也十分缺乏�？蒲Ъ颐切枰绦剿髡庑┲卮竽圆〉闹虏』� ，并开发响应的药物� ；硌芯亢托乱┪锏难蟹⒕枰鲜实�动物模子 ，因此 ，建设可用于脑重大脑病的模式动物是不可或缺的一环[1]。
自闭症 ，又称孤苦症主要体现为人际来往、 情绪、语言交流等方面的障碍 ，以及狭隘的兴趣和重复刻板等怪异行为。我国0—6岁低龄儿童占生齿总数近 8% ，自闭症的发病率很高 ，一样平常平均在1%左右。凭证局部抽样视察数据守旧推算 ，我国患儿人数已过百万 ，受自闭症困扰的人群可能达万万。
Cntnap2基因敲除小鼠是研究自闭症常用的动物模子 ，CNTNAP2基因位于7号染色体上, 编码CASPR2卵白 ，该卵白主要以细胞粘附分子和受体的形式在脊椎动物的神经系统中施展功效。Cntnap2-KO小鼠体现出社交互动镌汰 ，重复行为增多 ，以及青少年的超声波发声镌汰等自闭症样行为[8]。
除此之外 ，Mecp2-KO ，Nlgn3-KO ，Nlgn-R451C等小鼠也是研究自闭症常用的模子。
精神疾病是由神经系统病变导致的行为和心理运动杂乱 ，体现为认知、情绪、意志等精神运动泛起差别水平的障碍。其中抑郁症最为普遍 ，据中国疾病预防控制中心视察 ，我国抑郁症的发病率凌驾4% ，患者人数凌驾3000 万 ，已成为影响我国人民生爆发涯的主要病症之一。
社会压力等情形因素是抑郁的主要危险因素 ，通常被用来诱发啮齿类动物的抑郁样行为 ，但这种要领具有许多弱点：第一 ，缺乏特异性 ，使动物更容易陷入焦虑症 ，而不是因其自己而导致抑郁。第二 ，与生物危险因素相比 ，抑郁症中情形危险因素的相关性被高估了。第三 ，在动物中评价情绪、忸怩、自杀意念等抑郁症焦点情绪症状是不可行的[9]。这些都限制了抑郁症动物模子的应用 ，无法真正的相识抑郁症的发病机制 ，也就限制了抗抑郁药物的研发。时至今日 ，建设合适的抑郁症模子依然任重道远。
神经退行性疾病是一类以神经元的结构和功效逐渐损失以至殒命为特征的神经系统病变。其中常见的是阿尔茨海默综合征 ，在65岁及以上的人群中发病率约13% ，并且发病率随着年岁的增添而大幅提高。85岁及以上的人群 ，约有一半以上患有此病。2014年我国老龄生齿已突破2亿大关 ，并且将以每年100万的速率增添。我国属晚年痴呆症的高发地区 ，现在患者人数凌驾600万 ，居全球首位 ，且呈显着上升趋势。
南模生物自主构建了多种基因修饰小鼠 ，可用于阿尔兹海默�。ˋD）、帕金森（PD）、自闭症（ASD）等重大脑病的研究。模子详细信息见下表：
南模生物深耕基因编辑领域 ，提供全方位模式生物效劳 ，包括基因修饰制品模子供应、个性化模子定制、饲养繁育、表型剖析、药效评价等 ，知足差别实验室需求。
Reference:
1. 蒲慕明, 徐波, 谭铁牛. 脑科学与类脑研究概述[J]. 中国科学院院刊, 2016, 31(7): 725-736
2. Biomed Res Int . 2015;2015:727542. doi: 10.1155/2015/727542. Epub 2015 Sep 1. Molecular Biomarkers for Embryonic and Adult Neural Stem Cell and Neurogenesis
3. Nature . 2021 Aug;596(7870):92-96. doi: 10.1038/s41586-021-03775-x. Epub 2021 Jul 28. Molecular architecture of the developing mouse brain
4. https://directorsblog.nih.gov/2018/01/25/snapshots-of-life-the-birth-of-new-neurons/
5. Cell . 2018 Aug 9;174(4):999-1014.e22. doi: 10.1016/j.cell.2018.06.021. Molecular Architecture of the Mouse Nervous System
6. Neuron . 2011 Sep 22;71(6):995-1013. doi: 10.1016/j.neuron.2011.07.026. Epub 2011 Sep 21. A resource of Cre driver lines for genetic targeting of GABAergic neurons in cerebral cortex
7. Science . 2021 Sep 3;373(6559):eabg7285. doi: 10.1126/science.abg7285. Epub 2021 Sep 3. Architectures of neuronal circuits
8. Kazdoba TM, Leach PT, Crawley JN. Behavioral phenotypes of genetic mouse models of autism. Genes Brain Behav. 2016;15(1):7-26. doi:10.1111/gbb.12256
9. Nat Rev Neurosci . 2019 Nov;20(11):686-701. doi: 10.1038/s41583-019-0221-6. Epub 2019 Oct 2. The future of rodent models in depression research
10. Karl Deisseroth, et al., Annu. Rev. Biomed. Eng., 2014
11. Jürgen Wess et al, Trends Pharmacol Sci.2013
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